中西医对宫腔粘连的研究概况

邓丽慧，孙晶

1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）由多种因素引起，常见原因有频繁的宫腔操作、电灼伤等，对子宫内膜基底层造成严重损伤，从而导致子宫腔部分或完全性阻塞，主要临床表现为月经量减少、闭经、痛经、复发性流产及不孕等［1］。调查研究发现［2］，平均5.1%的继发性闭经患者及4.8%的不孕症患者患有IUA，并且流产后刮宫的IUA发病率高达37.6%。目前，宫腔镜下宫腔粘连分离术是IUA诊断及治疗的首选方式，但术后仍有较高复发率，可达3.1%～33.6%，中度、重度宫腔粘连比例为20%～62.5%。本文从IUA的发病机制、中西医结合治疗及术后预防三个角度进行讨论，具体内容如下。

1 西医研究现状

1.1 宫腔粘连分子机制的认识目前，国内外学者认为IUA的发生与导致子宫内膜纤维化的多种细胞因子异常表达有关。根据自身作用不同可以将这些细胞因子分为两类，第1类可促进内膜纤维化形成的细胞因子，例如转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等；第2类为可影响子宫内膜修复的细胞因子，例如尿激酶型纤溶酶原激活剂（urokinase type plasminogen activator，uPA）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）-9、雌激素受体（estrogen receptor，ER）等。

1.1.1 促进纤维形成的细胞因子 子宫内膜基底层受损后，细胞和血管遭到破坏，子宫内膜修复障碍，局部缺血缺氧可引起促进纤维生长细胞因子大量分泌，继而造成细胞外基质（extracellular matrix，ECM）异常沉积，最终形成IUA。研究表明，患者子宫内膜中TGF-β1、CTGF及IGF-1等因子增多均会加重IUA［3-4］。其中，TGF-β1被认为是最重要的纤维生成因子［5］。TGF-β1是促进细胞生长及分化的调节因子，通过激活信号通路以促进胶原蛋白和纤维蛋白转录，进一步加快ECM积聚，造成组织结构重建，最终发展为IUA。有学者在研究中发现，IUA患者子宫内膜存在大面积纤维化改变，TGF-β1处于高表达状态［6］。另有研究表明，雌激素过高时会相应刺激TGF-β1表达量升高，从而增加宫腔粘连的发生率［7-8］。

1.1.2 影响子宫内膜修复的细胞因子 子宫内膜损伤后地修复依赖于受损组织纤维蛋白溶解系统正常运行，若出现子宫内膜修复障碍则会发生纤维化病变从而导致IUA。该溶解系统的平衡依靠纤维渗出和纤维溶解的联合作用，纤溶酶原激活物（plasminogen activator，PA）的活性在其中起决定作用。PA包括尿激酶纤溶酶原激活剂（urokinase plasminogen aetivator，uPA）及组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen aetivator，tPA），其中uPA可使细胞表面纤溶酶原失活，转化成纤溶酶以减少纤维蛋白的生成，同时提高ECM降解率。PAI-1作为纤溶酶原激活物抑制剂，主要作用于uPA。有研究表明，PAI-1参与了多种纤维化疾病的形成，如骨髓纤维化、心肌纤维化、肺纤维化等［9］。孙聪聪等［10］研究发现，uPA的表达位随宫腔粘连加重而逐渐减少，同时PAI-1的表达呈升高趋势。

MMP-9可水解ECM中的胶原蛋白，使ECM沉积减少，改善子宫内膜纤维化。研究发现［11］，病理条件下TGF-β1会促进合成PAI-1及抑制MMP-9的表达和活性，抑制基质降解，最终导致内膜纤维化形成［11］。

ER是一种蛋白分子，当子宫内膜基底层受损时，机体通过ER与雌激素结合，促进细胞内DNA和蛋白质的合成，加速子宫内膜上皮细胞再生，达到子宫内膜修复目的。若ER表达能力下降，雌激素与受体结合度降低，造成子宫内膜上皮细胞再生障碍，子宫内膜修复受阻［12］。赵淑芬等［13］发现，中度、重度IUA患者中存在ER表达高于正常状态的情况。推测出现该情况的原因是子宫内膜受损后，干细胞被激活，ER应激性增多。雌激素无法通过受损的内膜动脉血管进入子宫内膜内部与ER结合，最终形成IUA。

1.2 宫腔粘连的治疗目前，手术是治疗IUA的首选，具体分为两种：一是机械性手术；二是能源性手术。机械性手术包括盲视分离和直视分离，通过使用宫颈扩张棒、探针等器械进行的盲视分离具有发生子宫穿孔的风险，而宫腔镜直视下微型剪刀分离则可避免内膜过度损伤，但是出血不易控制。随着手术器械的发展，目前使用的HEOS宫腔镜是一种新型的冷切割操作技术，采用平行视野系统扩大操作空间，灵活放置并使用3 mm硬性手术剪进行分离［14］。能源性手术的优势在于术中使用不同形状电极，分离局部粘连同时可有效控制出血，但电极温度过高时，极易造成子宫内膜再次损伤［15］。

1.3 西医对宫腔粘连分离术后再粘连的预防

1.3.1 物理屏障支持法 物理屏障支持法包括置入宫内节育器、球囊导尿管等。这些操作均能在一定程度上扩大宫腔面积，从而在创口表面形成空间屏障，减少再粘连的形成。但上述操作均不同程度的感染。研究发现［16］，物阻屏障支持法联合雌孕激素序贯或生物制剂疗效更好。

1.3.2 生物屏障隔离法 为了预防术后再次出现宫腔粘连，临床多应用透明质酸钠凝胶及医用几丁糖，二者可附着在子宫内膜创面上，加快其再生修复。然而，李国爱等［17］研究发现，透明质酸钠容易经宫颈口外溢，减少了作用时间并降低疗效。医用几丁糖的优势在于能够与机体更好融合，减少排斥反应，为细胞组织修复创造良好条件。研究证明［18］，将生物制剂与宫内节育器或者宫腔球囊联合使用可形成物理和生物双重屏障，临床疗效更佳。

1.3.3 促子宫内膜再生修复法 宫腔镜下宫腔粘连分离术后常规应用雌激素进行子宫内膜修复，雌激素可以促进腺体和间质再生，进一步修复子宫内膜血管，完成整个修复过程。孙月荣发现［19］，与单纯使用雌激素相比，雌孕激素序贯疗法的安全性及有效率更高。这是由于该疗法中雌激素能够促进内膜间质细胞分裂，使受损内膜上皮化，加快再生修复，同时孕激素可刺激宫颈细胞分泌少且黏稠的宫颈黏液，从而阻挡细菌，减少宫腔感染机会。

临床中亦可见采用羊膜联合物理屏障治疗，羊膜由滋养细胞分化而成，排异反应较低，具有干细胞增殖分化的功能，加快子宫内膜修复。

1.3.4 细胞移植——干细胞治疗 国内外研究报道，干细胞具有多向分化潜能，可自我更新，修复子宫内膜受损细胞，减少宫腔粘连［20］。干细胞可分为胚胎干细胞和成体干细胞两种类型。胚胎干细胞有悖于伦理并具有致癌风险，人工合成的诱导性多能干细胞仍无法规避致癌风险。目前，临床多使用来源于骨髓、外周血、脐带的成体干细胞进行治疗。但是，干细胞治疗方式仍存在较多争议，需要更多的临床试验数据进行佐证。

2 中医研究现状

2.1 病因病机宫腔粘连属中医学“月经过少”“闭经”等范畴。《素问 · 缪刺论》载有：“人有堕坠，恶血留内。”认为本病由瘀血引起。《金匮要略·妇人杂病脉证并治》中概述“因虚、积冷、结气”可导致月经过少。晋代医家王叔和提出“亡其津液”则月经稀少。明代医家王肯堂强调“经水湿少，为虚为湿”。《陈素庵妇科补解·调经门》总结“痰滞、津伤、肾虚”则闭经。总而言之，历代医学家对于此病的认知重在“虚”“滞”。

肾-天癸-冲任-胞宫的作用决定了月经的发生、发展，而宫腔操作直接损伤冲任二脉及胞宫，导致功能失调而发生本病。王莉等［21］认为，宫腔粘连是肾虚血瘀互为影响的结果，一方面宫腔操作致肾中精气受损；另一方面术后血液排出不净，留而作瘀。气能行血，肾气虚则推动无力，气滞则血瘀，血瘀日久亦可耗伤精气。姚志韬等［22］认为，金刃损伤胞宫，耗伤气血，邪气乘虚而入，与血搏结成瘀，从而造成瘀毒阻滞。

2.2 中医对宫腔粘连分离术后再粘连的预防

2.2.1 辨证治疗 中医治疗宫腔粘连从整体观念出发，以脏腑辨证为要点，在临床治疗中效果明显。李丽芸教授治疗IUA疗效较好，诊疗思路为：肾精不足者用河车种玉丸加减以滋补肾阴；脾肾阳虚者用双芪汤加减以温补脾肾；肝肾阴虚者用小营煎或一阴煎加减以滋补肝肾；肝郁气结者用逍遥散加减以疏肝理气；脾虚夹痰者方用苍附导痰丸加减以健脾化湿［23］。张晓甦教授认为，本病以肾虚、血瘀、湿热为主要病因，其中肾虚为本。根据其多年临床经验，运用其自拟消积活血方，活血化瘀、清热利湿之余，又可补气健脾，缓消粘连，临床取得显著疗效［24］。

2.2.2 分期治疗 月经的行止有其周期性变化，应期用药，因势利导，可有效促进月经的恢复。胡小芳等主张术前月经初期服用活血化瘀药物，术后治疗以清热解毒、活血化瘀为主，术后1周继续服用补肾养血、活血调经的药物［25］。戴婷等［26］按照月经周期论治，在行经期服用逍遥散加减；经前期用自拟健脾益肾活血汤加减以助血下行；经后期用自拟补肾益血汤加减来滋补阴血，连续治疗3个月收效良好。

2.2.3 中西医结合治疗 中西医结合治疗宫腔粘连，可充分发挥中西医治疗中各自的优势，避免不良反应的发生。汤锶锶等［27］通过向宫腔内灌注补肾活血方及丹参注射液，可有效改善子宫内膜血流，降低宫腔粘连程度。陈冬兰［28］选取130例由宫腔粘连而导致月经过少的患者，对照组单用补佳乐，观察组在对照组基础上加用补肾化瘀方，可明显改善局部血液循环，减少宫腔粘连，治疗后有效率为96.92%，高于对照组84.62%。刘丽文［29］通过随机对照实验观察发现，雌孕激素序贯疗法联合中药治疗较单纯西医治疗效果显著，有效率高达88%。

3 结语

目前，宫腔粘连发病机制尚不明确，治疗方法暂不统一。西医认为纤溶系统失衡、内膜修复机制受到抑制、各种因子的释放加速了组织纤维化等原因均可引发宫腔粘连。中医认为，宫腔粘连的病机在于虚和瘀，常虚实夹杂，出现冲任血海空虚，邪气乘虚而入，与血搏结而成瘀。研究表明，中西医结合治疗的效果明显优于单一疗法治疗。今后，应进一步深入研究中医药治疗本病的作用机制，为中西医结合治疗宫腔粘连及预防宫腔粘连分离术后再粘连提供更多依据。