茯苓治疗胃肠道疾病作用机制研究*

宫萍，赵桂年，尹璐忆，赵德明

上海市浦东新区光明中医医院，上海 201399

近年来，胃肠道疾病已成为危害人群健康的重要疾病，不仅对人体的生理机能有危害，也对社会心理健康有一定影响［1］。胃肠道疾病的诊疗进展迅速，但仍有部分患者对治疗措施不耐受。传统中医药作为胃肠道疾病治疗中有效的辅助治疗手段，已经成为当今研究的热点。

茯苓是多孔菌科真菌茯苓Poria cocos（Schw.）Wolf的干燥菌核［2］，是临床常用中药，在古籍中有诸多记载。《神农本草经》记载其为药物之上品，久服可安魂养神，不饥延年。《本草纲目》记载，茯苓性味甘、淡、平，归心、肺、脾、肾经，有利水渗湿、健脾、宁心的功效［3］。《伤寒论》中则多采用茯苓－白术及茯苓－甘草药对组合，如桂枝甘草汤和苓桂术甘汤等，对心系及脾系疾病中水湿泛溢等证候的改善有良好疗效。现代研究通过提取茯苓中的三萜类、多糖类、甾体类、胆碱、氨基酸、组氨酸和挥发油等物质发现，其可通过抗炎、调节胃肠蠕动和调节肠道微生态等多个方面改善胃肠道症状，临床疗效显著［1，4－6］。由此可见，无论中医学还是现代药理，都表明茯苓对胃肠疾病的治疗有积极作用。

1 调节胃肠运动作用

茯苓对胃肠平滑肌运动有一定的调节作用，对肠道痉挛性疾病有良好的治疗效果，目前认为，茯苓调节胃肠道运动功能的作用，可通过多种途径实现。贾波等［7］对大鼠脾虚模型进行研究发现，茯苓水煎剂可使血管活性肠肽（vasoactine intrestinal peptide，VIP）表现出明显升高趋势，引起胃容受性舒张，抑制结肠和直肠紧张性，进而认为，茯苓调节胃肠道运动的作用可能是通过对肠道激素的调节产生的。肖洪贺等［8］发现，茯苓水提取液可缓解乙酰胆碱诱导的离体小肠痉挛性收缩，降低小肠平均张力，对肠道运动具有抑制作用，证实茯苓通过影响神经递质对胃肠运动有调节作用。茯苓水煎剂可通过激素调节及神经调节的方式对肠道运动功能产生影响。冉小库等［9］证实，茯苓水煎液对正常小鼠胃残留及小肠推进功能有明显抑制作用，连续多次的中低剂量给药可提高其临床疗效。除水煎剂外，茯苓提取物质对胃肠道运动也有一定影响。Nguyen T T等［10］从茯苓中提取的TPLP物质，可显著降低芥子油诱导的急性结肠炎导致的小鼠上消化道肠易激样加速运输，从而减轻肠蠕动，在体外模型中，TPLP还被证实可降低肠蠕动频率，减少体液和电解质的排泄，进而认为其可能对肠易激综合征等肠道疾病有治疗作用。也有观点认为，茯苓除了抑制胃肠运动，也可在一定程度上起到促进胃肠收缩，促进其下排作用的双向调节作用。何前松等［11］通过对家兔离体实验的研究发现，小半夏加茯苓组较小半夏无茯苓组的家兔十二指肠平滑肌收缩，有更好的抑制效应，而且还可以增强胃底和胃窦的平滑肌收缩，认为茯苓对家兔胃肠运动的调节可能存在双向效应。目前，茯苓对胃肠道运动双向调节作用的研究稍显匮乏，不排除半夏－茯苓药对中呈现的特殊作用，有待今后进一步研究证实。目前研究表明，茯苓水煎剂对胃肠运动有一定的调节作用，但对于茯苓中有效成分的运动调节研究，仍缺乏进一步证实。

2 抗肠道炎症作用

目前认为，多种肠道疾病的发生与肠道炎症反应相关，肠道炎症反应可在调节免疫应答、细胞凋亡等方面促进肠道疾病向肿瘤方向发展［12－13］，目前对于茯苓的研究发现，茯苓多糖及茯苓酸等可对肠道炎症反应起到有效的抑制作用。Liu X等［14］研究茯苓多糖CMP33对炎症性肠病的作用，发现其可显著降低促炎细胞因子的水平，增加结肠组织和大鼠血清中的抗炎细胞因子，使结肠炎得以改善，证实茯苓多糖的抗炎症作用。茯苓多糖的抗炎机制被认为是通过特定的信号通路产生的，Zhao J等［15］发现，茯苓多糖通过ERK／Nrf2／HO－1通路发挥抗氧化应激和抗炎症作用，增加Nrf2从细胞质向细胞核的转运，进而促进血红素氧合酶－1（HO－1）的表达，起到抑制炎症的作用。秦劭晨等［16］发现，茯苓酸可以通过下调ERK／Nrf2信号通路中的Nrf2进入细胞核，进而抑制细胞凋亡，抑制肿瘤坏死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）诱导SH－SY5Y的炎症。除上述有效成分外，茯苓制剂及水提取物也被证实对肠道炎症有一定作用，Jeong SJ等［17］对含有茯苓的Gwakhyangjeonggi san（GHJGS）药物进行研究，证实其在脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激巨噬细胞的实验中，有降低促炎细胞因子、TNF－α、白介素－6和前列腺素E2的作用，可以明显抑制LPS诱导有丝分裂原激活蛋白激酶的磷酸化，而对核因子－κB（nuclear factor kappa－B，NFκB）的激活则无明显作用。Huang YJ等［18］研究发现，茯苓水提取物可减少应激模型动物出现的炎症反应应答，减少NF－κB、TNF－α的生成，对肠道炎症起到抑制作用。肠道慢性炎症可通过持续激活免疫细胞致癌，导致遗传和表观遗传的积累变异，最终将正常细胞转化为癌细胞，茯苓的抗炎症反应作用对缓解胃肠道疾病病情有一定的积极作用［19］。

3 调节肠道微生态作用

目前，炎症性肠病和肠易激综合征等已被证实与肠道菌群紊乱密切相关，也有证据表明，肠道微生物可能涉及大肠癌、胃癌和肝细胞癌等疾病的病理发展过程［20－23］，可见肠道菌群对于多种肠道疾病的发生发展及预后转归都有重要意义，茯苓对于肠道微生物的调节作用，目前已得到广泛认可。安婉丽等［24］总结1995—2016年中药治疗肠道菌群紊乱用药的经验发现，治疗药物以利水渗湿、补气健脾中药为主，茯苓为治疗肠道菌群紊乱最常用的药物。黄文武等［25］研究四君子汤中不同成分对肠道菌群紊乱的治疗作用，其中茯苓有明显改善小鼠肠道菌群紊乱的作用。茯苓对肠道菌群的调节作用疗效确切，目前认为是其中的多糖成分起主要作用。Sun S S等［26］从茯苓菌核中分离出水不溶性多糖（water insoluble polysaccharide，WIP），发现其可显著提高产丁酸盐的肠道细菌数量，增加肠道丁酸盐水平，进而改善肠道黏膜完整性，激活肠道PPAR－γ通路，整体改善肠道环境及肠道功能。Wang C等［27］通过对CT26结肠癌异种移植小鼠模型的研究发现，羧甲基化茯苓多糖有恢复肠道菌群多样性的作用，可调节肠道菌群的生态平衡，其联合5－氟尿嘧啶可逆转肠道缩短，拮抗5－氟尿嘧啶引发的肠道损伤，从而改善结肠癌的远期预后，减轻肠道损伤，对肠道肿瘤的发生发展有一定的控制作用。

4 抗肠道肿瘤作用

目前，茯苓抗肿瘤的作用已得到广泛认识，茯苓中多糖类、三萜类及茯苓酸等物质都已被证实对肿瘤性疾病有明确的临床疗效［28］，其主要通过调节人体免疫功能、诱导细胞凋亡、控制细胞周期等方式作用于肿瘤细胞。Wang H L等［29］对茯苓菌核的β多糖提取物进行化学合成，其产物可使小鼠体内表现出较好的免疫活性及较高的肿瘤抑制效应，其血清溶血素抗体效价、脾脏抗体产生、迟发性超敏反应都有显著增加。表明茯苓多糖可以通过干预小鼠体内免疫功能对肿瘤起到抑制作用。Kikuchi T等［30］研究认为，茯苓三萜酸有诱导细胞凋亡活性的作用，可通过线粒体途径诱导细胞凋亡，该作用对小鼠胃肠道肿瘤的进展有一定控制的作用。Lu C等［31］采用集落形成实验通过研究异种移植小鼠模型发现，茯苓酸可以促进细胞凋亡，进而辅助提高胃癌的放疗疗效。可见茯苓可通过多种途径促进细胞凋亡因子产生，进而抑制胃肠道肿瘤性疾病。同时，茯苓在肿瘤疾病的迁移进展中也起到重要的抑制效应。Cheng S J等［32］研究认为，茯苓三萜类化合物通过下调基质金属蛋白酶－7来抑制胰腺癌细胞的生长和侵袭，对于胰腺癌细胞系Panc－1、MiaPaca－2、AsPc－1和BxPc－3的增殖有一定的抑制作用。Wang N等［33］认为，茯苓联合奥沙利铂能明显抑制胃癌上皮间质转化过程，对胃癌细胞形态改变有一定影响，可以抑制胃癌细胞的迁移和侵袭，抑制肿瘤的进展。

5 消除胃肠道水肿作用

胃肠道水肿多见于各种脏器损伤的继发性改变，如右心衰竭引发全身性水肿表现等。肠道水肿可引起食欲减退，胃肠功能紊乱等。茯苓自古以来被认为有利水功效，现代研究认为，茯苓皮中乙酸乙酯和正丁醇对因静脉压力负荷过重出现的消化道水肿有良好的治疗效果［34］。李斌等［35］研究茯苓不同成分对脾虚水湿内停大鼠的作用，证实茯苓乙酸乙酯可提高大鼠水负荷后体质量下降的比率，通过增加大鼠尿量影响水液代谢，进而促进水肿的消除。目前，有研究证实，茯苓利水作用的机制可能为对离子通道及调节因子的影响。张晓丹等［36］通过研究脾气虚腹泻大鼠模型发现，茯苓可通过对肠道上皮细胞Na＋、K＋－ATP酶的影响，调节其胃肠道水与电解质的平衡，进而改善大鼠泄泻症状。Lee S M等［37］认为，茯苓菌核可抑制氨核苷嘌呤霉素诱导的渗透调节因子，降低血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶和钠肌醇共转运蛋白的mRNA表达，改善肾脏水通道蛋白并影响钠离子通道表达，进而影响水液代谢，治疗水肿性疾病。倪文娟等［38］通过计算机模拟筛选发现，茯苓中提取的去氢松香酸甲酯与水通道蛋白1，4，5有较强的结合活性，进一步证实，其可能是茯苓利水作用的直接有效活性物质。

茯苓对胃肠道疾病有良好的治疗效果，茯苓三萜类、多糖类及茯苓酸等为其主要作用成分，可通过多种途径对胃肠道的运动、微生物的稳态调节、肿瘤控制等起积极作用，对减轻肠道水肿有独特的临床疗效。除上述作用之外，茯苓提取物可通过调节自噬作用改善肝脏脂肪变性，进而改善胰岛素原水平，对消化功能产生影响。茯苓有效成分也可以起到改善肠屏障功能，抗氧化应激等作用［39－41］。茯苓在古籍中有诸多记载，组方灵活，疗效确切，但对于茯苓复方制剂及配伍组方现代应用的研究仍有所欠缺，有待进一步深入发掘。