中医药治疗肝纤维化研究进展*

王伟，陈翰翰，王凯

1.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014；2.山东大学，山东 济南 250012；3.山东大学齐鲁医院，山东 济南 250012

肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是所有慢性肝病可逆的前期病理过程，如不及早诊治，将会继续进展为肝硬变、肝癌。如何有效控制或逆转其进程，降低发病率及病死率，成为近年来诸多医家的研究热点［1］。虽然，西医学在基础研究方面取得了诸多新进展，但在治疗上除针对病因外，无其他特效疗法。以辨证论治为特色的中医学，在HF的治疗方面展现了独特的优势与特色，现将近年来中医药相关研究进展综述如下。

1 病因病机

肝纤维化是西医的病理名词，虽然中医没有这一病名，但对于其认识却渊远流长。肝藏血、畅情志，对脏腑正常功能、气血津液代谢均有一定的调节作用。历代医家常将HF归入“肝著”“臌胀”“胁痛”“积聚”“肝积”“黄疸”等范畴。因外感湿热、疫毒、饮食不节、情志所伤、烦劳过度，肝胆病迁延失治等，导致肝失疏泄、脾失健运、肾失开阖，气血津液代谢失调；湿热疫毒内蕴，气滞瘀血阻络，本虚标实交织而发病。但在疾病不同阶段，其病机的侧重点也不全相同［2－3］。

1.1 湿热、疫毒外感湿热、疫毒或嗜食肥甘厚味而致湿热内蕴，“湿热”或夹杂“疫毒”交互缠绵于中焦，脾胃肝胆功能失调，日久迁延不愈。外感湿热是本病的始发因素，交织内生之邪是疾病发生发展的外在因素。湿热内蕴是慢性肝炎进展为HF的重要病理因素和首要始发条件。乙型肝炎病毒复制的定量指标与人体疫毒的感染情况正相关［4］。

1.2 正气不足“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”。人体正气充足，则可抵御外邪。但正气亏虚，外感湿热、疫毒之邪，则邪气内藏于里，邪正缠绵交争，疾病迁延不愈，久致肝纤维化发生。研究表明，正虚是肝纤维化发生重要内在因素，虚证患者HBsAg、HBeAg阳性率高于实证，差异具有统计学意义（P＜0.01）。正气亏虚，则脏腑失养，气血生化乏源，久则阴阳俱损［5］。

1.3 气滞血瘀肝气不畅，失于条达，血行无力，滞而为瘀，肝脉不通；木郁乘土，脾湿不化，郁久化热，阻滞脉络，瘀血内生。疾病初起在经在气，迁延日久入血入络。气滞是肝纤维化的主要病机，瘀血既是疾病发展过程中的病理产物，也是进一步加重进展的致病因素。气滞血瘀在疾病中动态演变，关系其转归和预后，贯穿于疾病始终。研究表明，瘀血直接影响肝脏微循环及结缔组织增生，尤其体现在透明质酸、层粘连蛋白（laminin，LN）等方面［6］。

1.4 肝肾阴虚肾为先天之本，脏腑阴阳之根，“久病及肾”“穷必及肾”。《素问·阴阳应象大论》言：“肾生骨髓，髓生肝。”肝、肾在生理上密切相关，病理上互相影响。肝病迁延不愈，传脾伤胃，气血生化乏源，不能精血互生，肾失所养；或湿热、辛燥灼烁阴津，肝之阴血亏虚，不能阴液互养，日久耗及肾阴，火不生土或水不涵木；肝肾阴血亏虚，不能藏泄互用，气血津液代谢失调，气血水结于腹中，进而加重肝病进程［7］。

2 辨证论治

本虚标实、虚实夹杂是肝纤维化的主要病机，临床辨证多分为肝胆湿热、肝郁脾虚、气阴虚损、瘀血阻络等证型，治疗上应遵守“祛邪”“扶正”的原则。根据病变的不同阶段，应充分考虑三因制宜、病证结合，在养阴、活血、化瘀基本治法的基础上，灵活选用清热利湿、疏肝健脾、益气养阴、补益肝肾、活血化瘀等治法［7］。

2.1 辨证分型胡淑文等［8］发现，早期肝硬变瘀血阻络证、湿热蕴结证所占比例最高。房经富［9］通过临床观察发现，肝郁脾虚证在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）纤维化中所占比例最高，其次为湿热中阻证、瘀血阻络证、肝肾阴虚证，证型分布最少的是脾肾阳虚证。王中甫等［10］对CHB肝纤维化患者中医证候聚类分析显示，肝纤维化分期S0期以肝郁脾虚证居多，S1为湿热内蕴证，S2为气滞血瘀证，S3为气阴两虚证，S4为肝肾两亏证。池晓玲等［11］研究显示，CHB肝纤维化患者主要是肝郁脾虚证、湿热中阻证占绝大多数，以LN升高为主；其次为瘀血阻络证，以Ⅳ型胶原为主。Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、LN、透明质酸数值与证型分布密切相关。《肝纤维化中西医结合诊疗指南（2019年版）》［7］认为，肝纤维化基本证型为气阴虚损、瘀血阻络、肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证等。

2.2 治疗方法

2.2.1 中药单体 研究证实，中药及其单体抗纤维化的作用机制主要通过抑制肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）活化增殖、促进细胞外基质（extracellular matrix，ECM）降解、抑制氧化应激、抗感染、抗氧化等多种途径完成［12］。熊果苷可以减缓四氯化碳和胆管结扎诱导的肝损伤，通过调控p－Akt／Akt、Smad3信号通路，抑制HSCs活化，减少胶原合成，抑制HF［13］。甘草酸可降低模型大鼠血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶等指标，减轻肝细胞炎性浸润及纤维化；降低肿瘤坏死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、LBP、TLR4等基因相对表达量，抑制炎症反应［14］。石斛鲜榨汁可抑制肝组织中α－SMA和ECM主要成分Collagen I表达。通过减少Hh信号通路上游蛋白Shh的产生，抑制Hh信号通路激活［15］。丹参可调控HSCs中Smo和α- SMA的表达，抑制HSCs活化、减少ECM合成，改善肝脏血液循环［16］。三七总皂苷可以保护肝细胞，对胶原沉积有抑制作用［17］。青蒿琥酯能使细胞内β－catenin蛋白含量及β－catenin mRNA表达量显著下调，进而促进HSC凋亡，抑制HF［18］。莪术可改善HF大鼠肝窦内皮细胞窗口数量，明显改善生化指标；抑制I型胶原、HSCs增殖，提高基质金属蛋白酶的表达［19］。苦参碱可通过下调转化生长因子（transforming growth factor，TGF）－β1、miR－195，上调Smad7来抑制HSC活化，减少胶原沉积［20］。冬虫夏草对多种肝损伤、HF、肝脏肿瘤等有一定的治疗作用［21］。黄芪可负性调节TGF－β1，减少Smad2及增强p38MAPK的表达，起到抗HF作用［22］。鳖甲有效成分能抗脂质过氧化、抑制TGF－β诱导的HSC－T6细胞活化增殖，减少ECM的生成［23］。水蛭可通过调节Ⅲ型前胶原、透明质酸、LN、Ⅳ型胶原等表达抗HF［24］。菟丝子黄酮能改善肝功能，提高谷胱甘肽水平，起到抗氧化、抗HF作用［25］。柴胡皂苷可降低α－SAM表达，通过抑制HSCs活化、细胞因子生成等途径抗HF［26］。此外，连翘、丹参、川芎嗪、夏枯草、蛇床子、麝香、银杏叶、苦杏仁、黄芩等均有抗HF作用［27－29］。

2.2.2 中药复方 研究发现行气、活血、化瘀等类经方或复方，可通过多层次、多靶点起到不同程度的抗HF作用，且在联合西药治疗同时发挥更大的优势。

复方鳖甲软肝片可抑制金属蛋白酶组织抑制因子、TGF－β，提高基质金属蛋白酶含量，抑制HSC激活、减少ECM 合成，联合恩替卡韦联合治疗CHB，可有效改善肝功能及HF程度，也可抑制HBV－DNA复制［30］。鳖甲煎口服液通过降低透明质酸，改善胶原纤维（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型）增生，起到保护肝脏、抗HF等作用［31］。扶正化瘀片通过调控IKK－β／NF－κB、TGF－β1／Smad、miR－122／IL－10信号通路以及ACE－AngⅡ－AT1R轴、氧化应激相关基因的因子表达，而发挥抗HF作用［32］。大黄虫丸通过抑制p38MAPK、Hh等多种信号通路，抑制HSC活化增殖及肝细胞凋亡、调控胶原蛋白水平等改善HF［33］。复方甘草酸苷可通过阻断花生四烯酸代谢、抑制磷脂酶A2的活性及补体，有效改善酒精性肝硬变患者的肝功能及HF［34］。复方黄栌口服液可明显提高CHB患者血清学、病毒学和生化学的免疫应答，改善临床症状，调节免疫，提高病毒清除率［35］。黄芪注射液可有效提高保肝抗炎疗效［36］。丹参注射液可有效改善CHB患者肝功能分级、HBV－DNA、肝纤维指标、脾脏门静脉厚度等［37］。芪莪保肝膏治疗HF患者，治疗组在临床疗效、LSM值、4因子的纤维化指数值、ALT、AST、总胆红素等方面均明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）［38］。桂枝茯苓丸可下调α－SMA、转化生长因子、结缔组织生长因子、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原在肝脏中的表达，抑制ECM 的沉积，可逆转HF［39］。土鳖四逆散通过降低肝脏内的TGF－β1和α－SMA的表达，起到抗HF及保护肝脏的作用［40］。

此外，玉屏风散、复方楂金颗粒、强肝胶囊、珍珠茯苓汤、扶正化瘀胶囊、安络化纤丸、苦参素胶囊、肝心宁、安珐特、肝爽颗粒等均具有不同程度改善HF的作用［7］。

2.3 其他疗法针灸疗法、穴位贴敷、耳穴压豆、穴位注射等外治法，可通过有效刺激体表、耳部的经络腧穴，起到疏肝健脾、清热化湿、行气活血、益气养阴、补益肝肾等功效，以调整脏腑气血阴阳、提高机体的免疫力。研究发现，电针可有效减少胶原mRNA的表达及TGF－β1的水平［41］。天灸、电针均可不同程度改善四氧化碳HF模型大鼠血清肝纤维化四项水平，减轻其肝脏纤维结缔组织沉积［42］。穴位贴敷联合西药治疗，在减少ECM的堆积、改善血清肝纤维化指标方面，明显优于单纯西药组［43］。针灸、穴位注射可有效改善肝功能，减少胶原等ECM沉积，通过MMP／TIMP途径促进ECM降解，起到防治肝纤维化作用［44］。

3 结语

基于古代医家对肝著、积聚等疾病病因病机、辨证论治的历史沿革研究，近代现代学者对HF充分进行了中西医学理论、辨证辨病思想的结合。早期肝纤维化是可逆的，在中医理论指导下，利用中医药逆转肝纤维化已成为当前防治肝脏疾病的重要研究方向之一［45］。古今学者通过大量临床及实验研究证实，中药单体或复方、中成药可通过多靶点、多途径起到抑制肝星状细胞活化增殖、促进细胞外基质降解、抗炎抗氧化等，起到治疗肝纤维化的作用。