中医药治疗前列腺癌研究进展*

张雪薇，袁晶晶，王瑞平

南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029

依据世界卫生组织和美国癌症协会对癌症病例数据的收集和分析，2018年共诊断癌症新病例1 800万例，其中前列腺癌（128万例）发病率最高［1］。前列腺癌作为男性生殖系统占比最高的肿瘤疾病，不仅位列美国男性癌症发病率首位［2］，在中国的发病比例也呈现逐年上升的趋势。因前列腺癌发病隐匿，临床症状不易察觉或出现较晚，易早期转移，往往确诊时已到晚期，故多数以放化疗及内分泌治疗为主，治疗过程中产生的不良反应严重影响了患者的身体与心理健康。此外，晚期前列腺癌患者在通过一定时间的内分泌治疗后（中位时间为18～30个月），会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），内分泌治疗无效或失败，只能采用化疗，甚至姑息疗法，预后较差，以延长生命为主要目的。近年来，大量临床研究及药物试验发现，中医药具有减毒增效的作用，在提高患者生活质量、改善不良反应、辅助抗肿瘤、延长生存期等方面，均显示出独特的优势［3］。

1 病之所生

中医古籍中未记载“前列腺癌”病名，但现代恶性肿瘤属中医学“癌病”“癥瘕”等范畴，根据其临床症状，如尿急、尿痛、血尿、小便困难或尿失禁，又可归为“淋证”“血尿”“癃闭”等范畴。所谓“正气存内，邪不可干”，癌病发病以正虚为基础，气滞、血瘀、痰浊等既是致病因素，也是病理产物，其中癌病较其他疾病特殊之处在于癌毒致病，国医大师周仲瑛教授强调，癌毒是在机体的内环境和外环境共同作用下产生的，其根源在于正气虚弱，脏腑阴阳气血失调［4］。前列腺位于会阴部，属人体下焦，与膀胱、尿道相邻，是男性的性腺器官，其生理病理变化均与肾相关，并受肝、脾、肺功能状态的调控影响。《素问·上古天真论》曰：“丈夫……二八，肾气盛，天癸至……七八，肝气衰，筋不能动，八八，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极，则齿发去。”人老而肾气衰，或淫欲过度，劳力劳神，耗损肾精，此为正虚内因；过食肥甘厚味，脾失健运，痰湿内生，郁久化热，湿热下注，使肾失封藏，膀胱气化不利，局部气血津液运行受阻，则气滞、瘀血等相继产生，此为邪实外因。癌毒诱发，各类病理产物互相搏结，聚于前列腺，癌病已成。经过一系列治疗，人体正气进一步虚损，如手术耗伤气血津液，化疗、放疗均易损伤脾肾之气，内分泌治疗使肾精骤减，阴阳失调。治疗无效者病情进展，癌毒狂夺精气以自养，正气逾虚，癌毒逾盛，终致毒猖正衰，甚则阴阳离决，形成晚期前列腺癌危重证候。

2 方证研究

2.1 理论研究辨证论治是中医学理论体系的基本特点之一，中医对于疾病的认知与方药的选择离不开对证型的正确把握，因此，有不少关于前列腺癌方证用药分析以及名医大师临床经验见于文献，为其辨治提供理论基础。贾英杰等［5］根据1979年至2013年前列腺癌相关中医文献总结出，前列腺癌患者多为虚实夹杂证，单一证候多见肾虚证，其次是血瘀证、湿证，病位以肾为主，涉及脾、肝、肺，在肾虚基础上，兼夹瘀、湿、痰、毒等。司富春等［6］收集整理1979年至2014年CNKI收录的相关中医诊治前列腺癌的文献资料，并建立辨证方药数据库，采用频数分布分析法和R型系统聚类分析法，分析出膀胱湿热证是频数最高的实证证型，肾虚是频数最高的虚证证型，而瘀热内郁证、脾虚挟痰证、痰瘀内结证、气阴两虚证、阴虚火旺证、肾阳亏虚证、正虚毒恋证和阳虚水泛证是常见的8种证型。在方剂的选用方面，多为补益剂、祛湿剂和理血剂，因此治疗当以扶正补虚为主，兼以利湿通淋、化痰散结、活血祛瘀、清解热毒等。

徐福松教授认为，肾虚是前列腺癌的基本病机，瘀血和湿热是最常见的病理及致病因素，而癌毒是诱发因素，疾病进展会在瘀血和湿热的基础上出现其他脏腑功能失调，故晚期前列腺癌患者证候较为复杂，但“本虚标实”是本病病机的总特点，治疗原则仍应以扶正祛邪为主［7］。张亚强教授则利用八纲辨证法把前列腺癌分为8个基本证型，即湿热下注型、痰热互结型、气滞血瘀型、痰瘀毒结型、脾肾阳虚型、气血亏虚型、气阴两虚型、阴阳失调型。在方药选择上多用补虚、清热、活血化瘀、利水渗湿类药物［8］。由于前列腺癌的发生、发展与雄激素水平关系密切，而补肾阳的中药多含有雄激素样作用，过度使用此类药物会促进前列腺癌患者病情的发展，因此，郁仁存教授强调，补肾应以清补为要，避免使用鹿茸、冬虫夏草、淫羊藿、肉苁蓉、附子等辛热壮阳之品，可选用补肾阴之药，如女贞子、枸杞子、当归、桑寄生等［9］。王晞星教授亦认为，前列腺癌“本虚”在于肾阴不足，“标实”在于湿热毒瘀，而“湿”是关键，使用补阳药易耗津伤阴，但滋阴太过又有助湿之虞，此为两难，故临床上多选用清补肾阴之品［10］以及一些已被证实可以增加雌激素的中药，如女贞子、旱莲草、当归、麦冬等［11］。彭培初教授根据前列腺癌雄激素表现的不同，将病程分为两个阶段，“金水不足证”之雄激素依赖阶段及“阴损及阳证”之雄激素抵抗阶段，治法上，第一阶段以“金水相生，虚则补其母”为主，延缓疾病向雄激素抵抗阶段转变，第二阶段以“温补肾阳，通调三焦”为主，延长患者生存期，提高生活质量［12］。

2.2 临床研究随着理论研究的完善，研究热点逐渐从理论转向临床，一证一方，通过临床数据证明中药方剂的有效性及安全性。张立国等［13］采用扶正抑瘤方治疗晚期前列腺癌，将39例晚期前列腺癌患者随机分为两组，均予西医常规治疗，即全雄激素阻断治疗（去势治疗＋非类固醇药物氟他胺口服），治疗组配合扶正抑瘤汤口服治疗，治疗观察期为3个月，并进行1年的随访，结果显示，治疗结束后，治疗组有效率高于对照组，卡氏评分（karnofsky，KPS）、中医症状积分改善均优于对照组；且1年随访比较，治疗组病死率（21%）低于对照组（45%），治疗组生存期及中位生存期均高于对照组，表明扶正抑瘤汤有改善患者临床症状、提高生活质量的作用。江琳等［14］用益气解毒祛瘀方（生黄芪30 g，太子参15 g，白花蛇舌草15 g，猫爪草15 g，郁金10 g，姜黄10 g，车前草15 g，黄柏15 g，石韦15 g）联合全雄激素阻断（射醋酸戈舍瑞林＋比卡鲁胺）治疗晚期前列腺癌，观察持续4年5个月，其中治疗组8例、对照组14例发展为CRPC，治疗组较对照组平均转化时间、间歇期平均时间明显延长，该方还能降低前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）值，改善患者临床症状，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。郑文发［15］选取脾肾两虚型CRPC患者60例，随机分为治疗组和对照组各30例，对照组采用全雄激素阻断治疗，治疗组在对照组基础上，联合健脾益肾方口服，治疗3个月后，比较患者中医证候、国际前列腺症状评分、PSA值、免疫指标的变化，结果显示，健脾益肾方能明显改善脾肾两虚型CRPC患者的中医证候及下尿路症状，提高生活质量，并且能明显改善CRPC的免疫功能。

3 药物研究

随着现代药物研究技术的发展，越来越多的中成药、中草药有效成分被证明有抗前列腺癌、改善前列腺癌患者临床症状、提高生活质量等作用，并逐渐作为辅助治疗药物应用于临床。

3.1 中成药

3.1.1 复方苦参注射液 研究发现，复方苦参注射液可能靶向113种蛋白质，而其中有129个生物学过程和93个信号通路与癌症相关，涉及前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、大肠癌、乳腺癌等多种肿瘤，其活性成分也可能通过p53和PI3K－Akt信号通路机制诱导癌细胞凋亡［16］。段广超等［17］通过回顾性分析61例前列腺癌骨转移患者的临床资料，将患者分为两组，观察组在药物去势疗法的基础上加用复方苦参注射液进行治疗。结果显示，治疗组有效率高于对照组，血清学指标水平及视觉模拟评分（visual analogue score，VAS）明显低于对照组，而两组患者的不良反应发生情况相当。

3.1.2 艾迪注射液 艾迪注射液能够促进白细胞生成、增强巨噬细胞活性、提高免疫力，还能诱导内源性干扰素及肿瘤坏死因子的产生，有一定的抗肿瘤作用［18］，中医方面具有清热解毒、消积散结的功效。顾坚毅等［19］观察艾迪注射液对中晚期前列腺癌患者的疗效，将60例符合纳入标准的患者随机分为对照组和治疗组，治疗组采用全雄激素阻断联合艾迪注射液治疗，对照组仅予全雄激素阻断治疗，疗程为3个月。结果显示，治疗后血清PSA、游离前列腺特异抗原（free prostate specific antigen，FPSA）、睾酮（Testosterone，T）水平均显著下降，但组间比较无明显差异；治疗后，治疗组T细胞亚群和NK细胞水平高于对照组，国际前列腺症状评分、生活质量评分及生活质量评分均优于对照组。

3.1.3 参芪扶正注射液 参芪扶正注射液是以党参、黄芪提取物制作而成，具有益肺补脾之效，常用于肿瘤的辅助治疗。杨邵波［20］应用参芪注射液联合氟他胺口服治疗40例前列腺癌患者，经过2个月的治疗，治疗组有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），前列腺体积的变化与f／tPSA升高水平两组无明显差异，参芪扶正注射液能改善排尿症状，是前列腺癌临床治疗可选的有效中成药。

3.1.4 芪蓝胶囊 芪蓝胶囊是成都中医药大学研制的中成药，具有改善排尿症状、降低PSA、提高前列腺癌患者生活质量等功效。实验证实，其通过抑制缺氧诱导因子－1α、血管内皮生长因子－α、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）－1蛋白的表达，从而抑制前列腺癌组织中前列腺癌血管生成拟态形成，影响肿瘤组织的血液供应［21］。常德贵等［22］选取246例去势术后气虚血瘀型前列腺癌患者，随机分为治疗组与对照组，治疗组予以芪蓝胶囊联合去势及雄激素拮抗剂，对照组将芪蓝胶囊换为外观和其一致的淀粉制剂。经过治疗6个月，比较两组患者治疗前后的国际前列腺症状评分、中医证候评分、最大尿流率及血清PSA水平，结果显示，芪蓝胶囊治疗去势术后气虚血瘀型前列腺癌安全有效，并能显著增强内分泌治疗效果，改善患者临床症状，但对血清PSA值的干预作用不明显。芪蓝胶囊作为一款成熟有效的药物广泛应用于临床，但仍需对其疗效与风险作进一步的观察分析。

3.2 中药有效成分

3.2.1 灵芝 汪雯翰等［23］在对比10种食用菌醇提取物在抑制前列腺癌LNCaP细胞增殖的实验中发现，灵芝醇提取物能够最大强度阻断LNCaP细胞释放PSA，并通过影响诱导细胞凋亡的相关蛋白酶活性，发挥抗肿瘤作用。Huang Wen－Chin等［24］研究证明，灵芝醇提取物可降低转移性前列腺癌mPCa细胞、PC－3和DU145细胞中细胞周期蛋白的表达，显著抑制细胞生长和转移能力，从而导致细胞周期停滞，灵芝醇提取物甚至还具有诱导mPCa细胞程序性凋亡的作用，并在异种移植模型中，进一步证明了灵芝醇提取物可以有效抑制皮下PC－3肿瘤生长，这些实验数据为治疗转移性前列腺癌提供了新思路。

3.2.2 丹参 在Wu Ching－Yuan等［25］关于丹参提取物对前列腺癌疗效的研究中发现，丹参含有一种生物活性化合物二氢异青藤素I（DT），在培养基中DT不仅能降低前列腺癌细胞聚集巨噬细胞的能力，还能降低巨噬细胞和前列腺癌细胞的趋化因子（C－C基序）配体2的分泌，而且DT可以阻碍p－STAT3蛋白、肿瘤上皮间质转化基因RhoA和SNAI1的表达。此外，DT通过阻断CC2／STAT3轴抑制前列腺癌细胞和巨噬细胞相互作用，进而抑制雄激素依赖性或非依赖性前列腺癌细胞的迁移。

3.2.3 雷公藤 研究表明，雷公藤多苷（TW）通过抑制P－糖蛋白活性，诱导与血管生成、细胞周期调控和分化相关的基因表达发生改变，达到增效作用［26］。雷公藤甲素能够抑制LN－CaP内雄激素受体（androgen receptor，AR）的mRNA和蛋白表达，同时抑制AR靶基因PART1及PSA的表达，从而降低雄激素活性，延缓发展为去势抵抗性前列腺癌［27］。Hu Xiaowen等［28］实验发现，从雷公藤中提取出的雷公藤内酯醇，能抑制Akt／Hdm2信号通路，导致p53的积累，从而上调DR5的表达，显著增强前列腺癌细胞对TRAIL介导的细胞凋亡的敏感性。

3.2.4 白花蛇舌草 白花蛇舌草作为最早被证实有抗癌作用的药物之一，现已广泛使用于肿瘤患者的中药复方中，而关于其抗癌机制的研究也较为充分，大量实验表明，其含有的某些甾体类、蒽醌类、萜类、黄酮类化合物具有肿瘤抑制效果，主要机制有诱导细胞凋亡，抑制肿瘤相关血管、淋巴管形成，提高人体免疫力，抗氧化等［29］。冯懿赓等［30］观察人前列腺癌DU145细胞在白花蛇舌草提取物作用下的改变，发现白花蛇舌草提取物对DU145细胞增殖具有抑制作用，且与时间及剂量成正相关，白花蛇舌草提取物还通过改变细胞周期，影响相关基因与蛋白表达，诱导人前列腺癌DU145细胞的凋亡。

此外，研究证实，半枝莲、雪莲、姜黄、黄芪等中药的提取物，在前列腺癌的治疗中具有重要作用。

4 其他疗法

除了中药治疗，针灸、贴敷、灌肠等其他中医治疗方式治疗前列腺癌也疗效显著。郁超等［31］研究加味耆凌骨转方加减结合针灸治疗晚期前列腺癌患者（伴骨转移）的疗效，将68例符合纳入标准的患者随机分为两组，治疗组在西医常规治疗基础上配合上述中医治疗，而对照组仅予止痛药物治疗。结果表明，治疗组患者的血清碱性磷酸酶升高明显低于对照组（P＜0.05），且治疗组在疲乏、恶心呕吐、失眠等症状的缓解程度及躯体功能、总体健康状况提高等方面均优于对照组。吕立国等［32］认为，蜂针疗法具有温阳、通络止痛、扶正祛邪等作用，蜂针针刺促使局部红肿发热，达到温灸效应，而蜂针液性温，属阳，应用于关元、气海、会阴等穴位可增强膀胱气化功能。研究表明，蜂针疗法可激活人体免疫系统、提高辐射耐受力、升高白细胞水平。亦有研究证实［33］，蜂针液中的主要成分蜂毒肽具有诱导前列腺癌细胞凋亡的作用。因此，蜂针疗法对改善前列腺癌患者的临床症状，提高生活质量，降低总前列腺特异抗原（TPSA）等都有较为理想的疗效。吴楠等［34］运用中药贴脐配合125I粒子植入治疗前列腺癌患者30例，对照组仅使用植入治疗，观察60天，结果显示，两组治疗后PSA较治疗前均降低，但组间比较无明显差异，治疗组在临床症状、生活质量及KPS积分的改善上有显著优势。同时，吴楠［35］还通过研究证明，中药贴脐能缓解125I粒子植入术后直肠并发症，值得临床推广。王志刚等［36］建立人前列腺癌移植瘤裸鼠模型，将59只荷瘤裸鼠按照消瘀散结抑癌灌肠剂剂量不同随机分为4组，给药期间监测裸鼠全身状况、摄食量及裸鼠体质量，并在给药结束后取出移植瘤计算抑瘤率。结果显示，消瘀散结抑癌灌肠剂可以有效抑制肿瘤细胞，提高荷瘤裸鼠的生活质量、体质量，并改善其摄食量。

5 讨论

大量的实验与临床数据显示，中医药在前列腺癌的治疗上起到重要作用，除了抗肿瘤外，在提高患者免疫力、改善临床症状、缓解放化疗及内分泌治疗副反应、延长生存期等方面，均效果显著，尤其对于前列腺癌患者采用内分泌治疗后易转化为CRPC的问题，中医药亦有所建树。此外，中医强调整体思维，既重视人体脏腑组织之间的联系，又重视情志因素对生理病理的影响，以及人与外界环境的统一关系，这与新的医学模式不谋而合，即社会－心理－生物模式，社会支持与心理疏导对癌病患者的治疗与康复尤为重要。一方面，大多数人对恶性肿瘤谈之色变，患癌者难免会焦虑恐惧，另一方面，前列腺癌患者因手术或药物去势治疗，失去性器官，导致体内激素水平骤变，产生更年期综合征，患者易出现自卑、抑郁、烦躁等不良情绪，因此要引导患者对肿瘤有正确的认识，鼓励其积极配合治疗，随时关注患者心理精神状态的变化，并与患者家属充分沟通，共同为患者营造良好的抗癌治疗氛围。

虽然中医药在前列腺癌的诊治中疗效明显，但对其治疗的作用、方式和机制研究的深度、广度仍不够，存在的问题有：①缺少大样本、多中心的临床研究，且多数临床研究无法做到随机或双盲，需进行长期随访以解决失访问题；②对于中药提取物的研究大多停留在实验阶段，且这些实验仅仅针对单个或几个靶蛋白、靶基因，或是一小段生物过程研究，无法形成一个较为完整的调节体系，应进行制剂的研发与临床研究的尝试［37］；③中医辨证施治受个人经验的不同而存在差异，且遣方用药应遵循因人而异的原则，虽然个体化是中医治疗的优势，但无法建立一个严格的诊疗规范供后人学习。