炎性因子在中医药治疗椎间盘退变中的机制研究Δ

杨 召，苑珍珍

（天津市天津医院骨科，天津 300211）

椎间盘退变（intervertebral disc degeneration,IVDD）是引起颈腰痛最常见的病因，有研究统计IVDD影响着全球约60%～80%的人口，造成沉重的社会和经济负担［1］。椎间盘包括髓核、纤维环和终板软骨，发挥其吸收震荡、传递并缓冲负荷、维持脊柱运动等生理功能［2，3］。椎间盘退变是造成椎间盘突出等疾病的主要原因，是逐渐发生的、循序渐进的老化过程［4］。椎间盘退变受到机械负荷、自身免疫、炎性因子及相关通路等多种因素影响与调控。与椎间盘退变相关的炎性因子很多，其中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素、基质金属蛋白酶及前列腺素等在椎间盘退变过程中扮演重要的角色。研究显示，在退变椎间盘中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、基质金属蛋白酶及前列腺素表达均增高，蛋白聚糖及II型胶原等细胞外基质表达降低［5，6］。近年来，中医药治疗腰椎间盘突出，抑制椎间盘退变的报道越来越引起人们的重视，其相关机制研究的报道也日益增多。本文将对中医药治疗椎间盘退变中炎性因子的相关机制研究进展进行部分总结。

1 肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF），主要包括两个亚型TNF-α和TNF-β，TNF-α主要由巨噬细胞产生，是一种非常重要的促炎因子，具有强大的促炎活性，可以促进各种炎性因子的分泌。在退变椎间盘组织中，TNF-α表达上调，并与IVDD各种病理性过程密切相关，包括细胞增殖、炎症反应、基质破坏、细胞衰老、自噬和凋亡［7］。Purmessur等［8］研究显示，TNF-α可以降低椎间盘组织的合成代谢，增加其分解代谢，加速椎间盘细胞衰老，并降低细胞外基质的功能与活性。Zhao等［9］研究显示，TNF-α在促进椎间盘细胞凋亡，加速椎间盘退变中发挥重要作用。众多研究显示，中医药可以治疗椎间盘退变，降低TNF-α，抑制椎间盘炎症。宋胜阁等［10］研究表明，针灸联合自拟中药通络益肾方可以降低椎间盘突出症患者血清TNF-α及MMP-3水平，减缓炎症反应，缓解间盘源性疼痛，改善临床症状。刘仁等［11］采用补肾活血汤治疗大鼠椎间盘退变，检测发现中药灌胃组椎间盘组织中TNF-α含量明显低于对照组，推断补肾活血汤可能通过降低TNF-α的表达抑制大鼠椎间盘退变。刘宗超等［12］研究显示，在退变髓核细胞中，独活寄生汤可以明显降低TNF-α、IL-1β等炎性因子表达，缓解椎间盘炎症，并促进髓核细胞增殖及细胞外基质合成，延缓椎间盘退变。

2 白介素

白介素（interleukin,IL）家族拥有众多成员，主要包括IL-1、IL-6及IL-10家族等，其中IL-1及IL-6与椎间盘退变的关系较为密切。IL-1是人体内非常重要的致炎因子，IL-1β能够促进椎间盘组织炎症级联反应与趋化作用，促进其它炎症因子如IL-6、IL-8、TNF-α及趋化因子CCL-2、3、5的分泌，加重炎症反应［13］。研究表明，在人退变椎间盘中，IL-1β含量明显增加，其增加程度与腰椎间盘突出程度成正比［14］。另外，IL-1β可以促进金属基质蛋白酶的分泌，促进椎间盘细胞外基质的降解，破坏椎间盘外环境，加速退变［15］。冯帅华等［16］研究显示，补肾活血汤可以降低大鼠退变椎间盘IL-1β的表达，减轻炎症反应，抑制退变。吴国华等［17］研究结果发现，补肾中药六味地黄丸可以明显降低退变兔椎间盘组织TNF-α及IL-1β含量。刘汝专等［18］研究显示，溶髓方可以降低大鼠IL-1β的表达，抑制椎间盘终板软骨细胞凋亡，延缓椎间盘退变。

白介素-6作为重要的致炎因子，能够激活和聚集多种炎性介质，加重椎间盘局部的炎性反应，出现一系列间盘源性疼痛的症状［19］。首先，IL-6可以抑制蛋白多糖的合成，促进基质胶原的降解，降低椎间盘含水量，加速椎间盘退变。其次，IL-6可以促进前列环素 （PGI） 分泌，诱发疼痛［20］。赵小艳等［21］研究显示，推拿可以明显降低兔腰椎间盘退变组织中TNF-α、IL-6等炎性因子含量。陈忻等［22］研究表明，渗湿通络中药治疗寒湿痹阻型腰椎间盘突出症，血清IL-1、IL-6水平明显下降。

3 金属基质蛋白酶

金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）家族成员众多，其中MMP-2、MMP-3及MMP-9可以溶解胶原纤维及蛋白多糖，在椎间盘退变过程中发挥重要作用［23］。仇湘中等［24］研究表明，在大鼠退变椎间盘中MMP-3表达增加，补肝健腰方可以抑制大鼠椎间盘MMP-3表达，进而抑制MMP-3对椎间盘基质的降解，延缓椎间盘退变。杨彬等［25］研究显示，黄芪多糖能够抑制大鼠纤维环组织中MMP-2和MMP-9表达，从而抑制胶原的降解，减缓椎间盘退变。

4 前列腺素

前列腺素（prostaglandin,PG）广泛存在于人体各个组织中，参与血小板聚集、炎症、癌症等多种病理过程。其主要活性产物PGE2是局部炎症反应的一种标志性物质，在椎间盘疾病中，可刺激神经根异常放电，直接诱发坐骨神经痛。PGE2还可以增强MMP-3活性，加速基质分解，破坏椎间盘环境［26］。孙卫强等［27］研究表明，在大鼠退变椎间盘中，PGE2表达明显升高，针刺治疗后PGE2水平显著下降，I型及II型胶原表达均增加，改善椎间盘环境，延缓退变。

另有研究表明，中医药还通过许多途径调控椎间盘退变的过程。苑珍珍等［28］研究表明，中药骨碎补单体柚皮苷通过Fas/FasL通路抑制髓核细胞凋亡，延缓椎间盘退变。杨届等［29］研究表明，补肾活血汤通过抑制p38MAPK信号通路，延缓去势后大鼠腰椎间盘退变。

5 小结

椎间盘退变的机制较为复杂，涉及多种细胞因子及相关通路研究。中医没有对椎间盘突出症、椎间盘退变等病症明确的表述，一般归结为痹症范畴。治则一般为补肾益精、祛风除湿、行气活血止痛。近年来，随着中医药治疗腰椎间盘退变性疾病的机制研究越来越深入，腰椎间盘退变疾病中炎性因子的相关机制愈发明晰。