阿片类受体拮抗剂预防全身麻醉术后恶心呕吐研究进展

马俊丽，魏新川

1.川北医学院附属医院 麻醉科，四川 南充 637000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院 电子科技大学医学院附属医院 麻醉科，四川 成都 610072

阿片受体激动剂是目前围术期疼痛治疗的首选药物之一，良好的镇痛可以降低患者应激水平、减少术后不良反应及病死率，有利于提高患者的舒适度，加速康复。但是，其不良反应，如呼吸抑制、恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)等，也会对患者术后康复和生活质量造成不利影响。阿片类镇痛药是临床控制疼痛最为有效的方式之一。自1952年吗啡经美国食品药品管理局批准上市；1982年哌替啶上市；1984年芬太尼上市；1986—1996年舒芬太尼、阿芬太尼等相继上市，为围术期临床麻醉与疼痛管理提供了良好的选择[1-3]。阿片类镇痛药及拮抗剂的作用机制及临床应用是当今研究的热点，受到广大医务学者的关注。2017年以问卷形式对全国麻醉医师的镇痛药品使用情况调查显示，围术期镇痛使用阿片类药物约占79.74%[4]。其中，PONV是阿片类受体激动剂常见的不良反应，轻微的术后PONV就会引起患者各种不适，而严重的PONV甚至可以使动脉压、颅内压、眼压等增加，引起伤口裂开、切口疝、电解质紊乱等不良反应，不利于预后康复，对于患者可能出现延迟出院或导致再次入院及增加住院费用的情况[5]。在此背景下，了解围术期阿片类药物与PONV的相关性、机制及对应的预防PONV方案，可为临床围术期镇痛患者提供用药指导。本文着重对阿片类药物引起PONV的机制、诊疗进展及治疗新增不良反应进行综述，期待为减少阿片类药物引起的PONV提供理论依据，改善患者术后康复质量。

1 阿片类药物与PONV的相关性

PONV是接受麻醉手术患者的主要困扰，针对这一问题，临床上涌现了大量使用回归分析来构建PONV的风险评分方程，但目前尚无统一规范[6-7]。常见的导致PONV的危险因素包括：女性、不吸烟、晕动病史、麻醉时间长、年龄较小及术后使用阿片类药物等，随着危险因素的数量增加，PONV发生率也随之增加[8]。术中使用阿片类药物可控制手术刺激的交感神经反应，临床上通常作为假定疼痛的替代物。一项荟萃分析调查含阿片类药物与无阿片类药物相比对麻醉术后疼痛以及术后PONV发生率的影响，结果显示，术后2 h使用阿片类药物镇痛效果更佳，但术后PONV的发生率增加了约20%[9]。在儿童腺扁桃体切除术和斜视修复术中，阿片类药物也是引起PONV的高危因素之一[10]。减少围术期阿片类药物的使用并联合多模式镇痛是预防PONV的重点。

2 阿片类受体激动剂镇痛及诱发PONV的机制

阿片类激动剂是指主要作用于阿片受体的激动剂，常见的阿片受体主要有μ(MOR)、κ(KOR)、δ(DOR)3种，其中，主要通过μ-受体产生镇痛效果，激动μ-受体是产生镇痛效果的主要受体机制，μ1-受体通过耦联并激活Gi/Go蛋白，诱导α、β和γ亚单位分离并抑制腺苷酸环化酶活性以及电压依赖性Ca2+通道，同时激活K+通道整流器，引起K+外流，并激活有丝分裂原激活的蛋白激酶级联反应，引起磷脂酶A2合成增加，促进前列腺素和白三烯等因子释放，产生镇痛效果[11-12]。但阿片类受体激动剂也伴随着苏醒延迟、呼吸抑制、痛觉超敏、PONV等不良反应。PONV发生主要来源于使用阿片类受体激动剂诱发了肠内外周受体的阿片样物质活性，抑制了肠系膜丛中乙酰胆碱的释放，并刺激μ受体，从而降低肌肉张力和蠕动活性。随后的胃排空延迟和胃扩张激活内脏机械感受器和化学感受器，通过血清素能信号通路引发PONV[13]。

3 阿片类受体拮抗剂及止吐药预防PONV

阿片类激动剂是临床控制疼痛的常用药物，但伴随着呼吸、胃肠道、泌尿系统等不良反应，同时，也容易出现药物耐受、痛觉过敏等情况，限制了进一步的临床应用。基于此，越来越多的学者在基础及临床研究中发现，使用阿片类受体拮抗剂不仅可以增强阿片类激动剂的镇痛效果，还能减少其不良反应，其中包括PONV[14-15]。阿片类受体拮抗剂通过阻断突触前阿片肽的自身负反馈通路，抑制钙通道，导致细胞膜超极化，从而减少阿片类药物引起的PONV，常见的阿片类受体拮抗剂有纳洛酮、纳美芬。

3.1 纳洛酮 纳洛酮通过与激动剂竞争阿片受体而起作用，静脉给药后约2 min即可显效，维持时间较短。鲍杨等[16]使用超低剂量纳洛酮进行动物实验，结果表明，超低剂量(1 ng/kg)纳洛酮与地佐辛联用，可以增强地佐辛的镇痛作用，提示低剂量纳洛酮可增强阿片受体激动剂的镇痛效果。王光研[17]研究发现，硬膜外小剂量使用纳洛酮可以有效地减少术后舒芬太尼静脉自控镇痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)引起的PONV，同时，5 μg/ml的纳洛酮还可增强舒芬太尼的镇痛效能。但Barrons等[18]的一项荟萃分析发现，低剂量纳洛酮在预防PONV中无作用，同时对术后阿片类药物的需求和疼痛评分无显著影响，认为术后恶心表现出的减少并不意味着术后呕吐的减少。出现这一原因可能是由于纳洛酮的剂量和给药途径存在差异、PONV高危患者的选择合理性和研究设计的严密性引起的。因此，在未来研究的中，低剂量纳洛酮预防PONV的研究中应包括在高风险患者中持续输注，盲法以消除检测偏差，同时，跟踪过程中止吐剂和阿片类药物的使用，以提高对治疗效果的认识和更准确地评估。

3.2 纳美芬 纳美芬是新一代长效阿片类拮抗药物，是μ、κ、α阿片受体阻断剂，竞争性拮抗相关受体，其中，对μ受体亲和力最强。祁富军等[19]临床研究表明，接受地佐辛PCIA的患者，纳美芬(0.1 mg)复合托烷司琼能在拮抗地佐辛PONV的毒副作用的同时，增强地佐辛的术后镇痛作用。小剂量阿片类拮抗药不拮抗甚至增强激动药镇痛效能的可能机制包括：(1)阿片肽的释放是突触前自身负反馈抑制通路调制，小剂量阿片拮抗药通过作用于突触前位点，从而阻断阿片肽的负反馈环路，促进阿片肽的释放而产生镇痛作用[20-21]。(2)阿片类具有双向作用模式，即兴奋性和抑制性作用，前者同Gs蛋白耦联介导痛超敏产生痛觉；后者同Gi/Go蛋白耦联介导镇痛作用。小剂量阿片拮抗药，纳洛酮或纳曲酮可以特异阻断Gs蛋白耦联阿片类的兴奋作用而不阻断Gi/Go耦联阿片类的抑制性作用[22-24]。(3)小剂量纳洛酮增加吗啡的镇痛效能是通过影响钙离子和钙通道而实现的[25]。(4)其他可能的原因有受体密度上调[26]、其他痛觉传导通路。对于接受吗啡PCIA的患者，预防性给予15 μg和25 μg的纳美芬，可明显降低其对止吐药和止痒药的需求[27]。郭睿等[28]的研究也发现，0.25 μg/kg和0.50 μg/kg的纳美芬复合舒芬太尼应用于老年患者术后PCIA，均能达到满意的镇痛效果，并且有较高的安全性，纳美芬组患者术后PONV、呼吸抑制等不良反应的发生率明显更低。相比纳洛酮，使用小剂量纳美芬，更有助于减少剖宫产患者硬膜外吗啡单次镇痛引起的不良反应，镇痛方法更加安全、可靠和有效[29]。

3.3 止吐药 目前可用的止吐药中尚无哪种能够完全阻止PONV的发生，临床上也推荐使用2种或2种以上止吐药预防PONV。常见的止吐药物包括：多巴胺受体拮抗剂(甲氧氯普胺)、5-羟色胺受体拮抗剂(昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼)、丁酰苯类药物(氟哌利多)、M胆碱能受体拮抗剂(东莨菪碱)、糖皮质激素(地塞米松)、神经激肽-1受体拮抗剂(阿瑞吡坦)、抗组胺类药物(苯海拉明)。对来自79位麻醉师的12 032例接受麻醉的择期手术患者进行的单中心、整群随机研究中，随机分到由6种预防性措施组成的64种可能性组合：昂丹司琼4 mg或不给昂丹司琼、地塞米松4 mg或不给地塞米松、氟哌利多1.25 mg或不给氟哌利多、丙泊酚或吸入麻醉药、氮气或氧化亚氮、瑞芬太尼或芬太尼，结果发现，昂丹司琼、地塞米松和氟哌利多各能减少约26%的PONV发生风险，丙泊酚减少约19%，氮气减少约12%[30]，因此认为干预措施均被证明是独立起作用，且无相互作用，联合应用止吐措施时的风险比能通过各自措施的风险比的相乘估算出。止吐药使用关键的信息即为患者的基础风险是止吐措施效应的主要决定因素。因此，低风险的患者一般无需预防性用药，中等风险的患者可以给予单一的止吐药，高风险的患者可能从联合治疗中获益[31]。

3.4 预防PONV用药后新增不良反应及对策 在目前的研究中，使用阿片类受体拮抗剂使得阿片类受体激动的效果更好，不良反应更低，但在临床实际应用中也发现了新增的不良反应。既往研究报道，纳洛酮在阿片类药物依赖患者中有以下风险：(1)诱发急性戒断综合征[32]；(2)当用于治疗阿片类药物引起的呼吸抑制时，纳洛酮的作用可能会过早消失(纳洛酮为短效阿片受体拮抗剂)[33]；(3)用阿片类药物治疗严重疼痛的患者，大剂量纳洛酮和/或快速输注纳洛酮可能会导致儿茶酚胺释放，从而引起肺水肿和心律不齐[34]。纳美芬相对于纳洛酮的不良反应较少，当静脉或肌肉注射纳美芬时，会导致阿片类药物依赖者迅速出现戒断症状，并已成功用于治疗急性阿片类药物过量，也用于在术后逆转阿片类药物的作用。纳美芬的作用持续时间比纳洛酮更长，但在临床应用中依旧发现存在轻微的情绪变化、出汗、焦虑、躁动、发抖、头晕、潮红、心脏快速性心律失常及癫痫发作等症状[35-36]。

要将阿片类拮抗剂广泛应用于临床，仍有许多问题亟待通过临床研究解决：(1)给药途径与时机。静脉给药、鞘内注射在动物实验中表现出了不同的行为结果，但是出于对患者舒适性以及安全性的考虑，静脉途径给药更为便利，而且，不受鞘内给药技术以及节段的影响。因此，临床上应该对静脉途径给药加以研究。纳洛酮作为短效阿片类拮抗剂，与纳美芬相比，其作用持续时间短，为使血药浓度趋于稳定，需持续泵注以减小实验偏差；而纳美芬作用时间长，其最佳给药时机还需进一步研究。(2)给药剂量。虽然，已经有部分临床研究对阿片类拮抗剂进行探索，但是不具有普遍适应性，原因在于研究对象个体差异、手术方式差异以及对药物安全性的考虑，但是，药物剂量对于药物药效具有重要意义，如在哪个剂量范围内能不影响甚至增强镇痛作用的同时预防阿片类激动剂引起的PONV。因此，对于最佳给药剂量的研究具有重要临床意义。为了患者的安全用药，阿片类受体拮抗剂的用药剂量、给药途径及联合用药依旧是后续临床研究的重点。

4 结语

阿片类药物具有强大的镇痛作用，而阿片类拮抗剂目前不作为预防PONV的一线用药。虽然，低剂量阿片类拮抗剂对PONV有防治作用，还可降低阿片类激动剂产生的全身麻醉期间的呛咳、苏醒延迟、呼吸抑制、瘙痒、痛觉超敏等不良反应的发生率，但PONV预防的最适剂量及用药途径仍然是后续研究的重点。众多止吐药具有不同的药代动力学、药效动力学和不良反应，麻醉科医师需要结合临床选择合适药物，针对PONV采取预防性措施时，还需要对获益与不良反应进行权衡。