耳聋基因突变与人工耳蜗术后疗效的相关性研究进展

黄兰诚，周 凯，冯梦龙(综述)，唐凤珠(审校)

听力障碍是目前被广为关注的公共卫生问题之一，全世界大约60%的耳聋患者由遗传因素所致[1]，并根据是否伴有其他系统病变，分为综合征性耳聋(syndrome hearing loss，SHL)和非综合征性耳聋(non-syndrome hearing loss，NSHL)[2]。据有关报道，有300余种基因突变与耳聋相关，其中包括STRC、CLDN11、TECTA、OTOF、PJVK、KCNQ4、GJB6、GJB2、GJB3、TMC1、CDH23、USH1C、MYO3A、MYO6、MYO7A、SLC26A4、KCNQ1、ATP6V1B1、mtDNA12SrRNA等基因，这些基因与SHL和NSHL密切相关[3]。在我国常见的耳聋基因主要有GJB2、SLC26A4、mtDNA12SrRNA和GJB3[4]。CI自1984年通过美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)上市许可以来，一直被国际公认为治疗双侧重度和极重度感音神经性聋唯一有效的人工听觉装置[5]。CI的作用原理不同于正常耳接收声音为气传导、骨传导，其主要是通过手术，将电极片植入内耳，绕过耳蜗病变部位或缺损部位，将声信号转化为电信号，直接刺激螺旋神经节细胞，进而帮助患者感知声音；加上术后进行听力言语康复训练，可以帮助患者在日常生活中不依靠手语能正常与人交流。但是CI植入的优异效果并不能保证每个植入的患者在语言理解和语言发声方面都能充分受益[6]。影响CI术后效果除了植入年龄和术后听力言语康复训练时间不同引起的差异外，不同遗传病因也会对术后效果产生影响[7]。

1 常见耳聋基因突变与人工耳蜗植入疗效的相关性

1.1GJB2基因GJB2基因是先天性或早期听力丧失最常见的原因，定位于染色体13q11-q12，以常染色体隐性遗传为主[8,9]，负责编码膜缝隙连接蛋白26(connexin 26，Cx26)。Cx26在人类耳蜗非感觉细胞的缝隙连接中表达，是细胞间的通讯通道，主要作用是保持细胞内外离子平衡；而在耳蜗内，有助于维持毛细胞内外电位平衡。国外学者对该基因突变的患者行颞骨病理切片示：Corti器中的毛细胞变性，但仍有大量螺旋神经节细胞，从而证实GJB2基因突变对螺旋神经节神经元的完整性几乎不产生影响[10]。根据GJB2基因突变引起的内耳病理生理改变，结合CI植入的原理和适应证，理论上判断此类患者术后能获得良好的听力效果。孔颖等[11]对42例GJB2基因突变患者CI术后进行随访，通过调查比较患者术后不同时间段对声母、韵母、双音节词的识别差异，表明此类患者术后可获得显著的听力重建效果和言语功能的提高。刘军等[12]则通过言语识别正确率、听觉行为分级标准(categories of auditory performance,CAP)和言语可懂度分级(speech intelligibility rating,SIR)等对患者术后疗效进行评估，其结果也支持以上结论。戴溪等[13]对该基因突变患者进行术后随访，并认为此类患者术后评分优于基因检测阴性患者。

1.2SLC26A4基因SLC26A4是大前庭水管综合征(enlarged vestibular aqueduct syndrome，EVAS)的责任基因，以常染色体隐形遗传为主[14]。EVAS是儿童感音神经性聋常见的内耳畸形，其听力主要表现为先天性感音神经性聋；部分为出生后听力波动性下降，在头部外伤和上呼吸道感染后引起突发性耳聋[15]。SLC26A4基因主要编码Pendrin阴离子转运蛋白[16]。SLC26A4突变可导致细胞膜阴离子转换障碍，引起内淋巴吸收障碍和听觉细胞内环境改变，进而引起EVAS和听觉细胞变性，但听觉神经的完整性未受影响。SLC26A4基因突变所致的内耳畸形在一定程度上增加CI植入手术的难度和术后发生并发症的风险，但听觉神经的完整有助于患者术后获得有效的听力。有报道[17,18]SLC26A4基因突变患者与无明确病因和内耳发育正常的耳聋患者CI术后效果无明显差异。但是，不同基因的突变会导致术后效果有一定差异。Luo等[19]指出SLC26A4基因突变和GJB2基因突变患者虽然没有改变听神经纤维对电刺激的极性敏感，但GJB2突变患者的听觉神经功能状况会优于同时患Mondini畸形、前庭大水管及特发性听力损失的SLC26A4突变患者。颜玉君等[20]也表明SLC26A4突变患者因病变部位损害较广泛导致其术后效果较GJB2突变患者差。

1.3线粒体DNA12SrRNA基因 临床上普遍使用氨基糖苷类药物，使药物性耳聋患者在人群中的比例逐步增加。1993年Prezant等[21]首次报道线粒体DNA12SrRNA基因A1555G位点所致耳聋与氨基糖苷类药物使用有明显相关性，且遗传方式为母系遗传，其常见的突变位点主要有A1555G和C1494T两个位点。该基因突变引起12SrRNA的二级结构改变成类似细菌16SrRNA的相应区域，导致患者对氨基糖苷类药物具有高度敏感性，仅使用小剂量该类药物后可出现不可逆的双耳重度或极重度感音神经性聋。该基因突变引起的病变部位同样限于耳蜗，未累及听神经。兰莉等[22]对基因突变阳性的患者CI术后康复效果进行研究，结果线粒体DNA12SrRNA基因突变的患者术后听力言语能力可明显提高。孙建松[23]对CI术后的102例患者进行基因检测，其中线粒体DNA12SrRNA基因突变的2例患者CI术后各项评估指标与未检出基因突变的患者在术后疗效上无明显差异。

1.4GJB3基因GJB3基因是1998年我国夏家辉等首次报道与常染色体显性遗传相关的致聋基因，经过研究，该基因也可通过常染色体隐形遗传[24]。GJB3基因与常染色体显性遗传性有关的2个突变位点(547G>A、538C>T)，编码的缝隙连接蛋白31(connexin 31,Cx31)是致聋的关键因素[25],且与Cx26在功能上相似，两者均起到细胞间的通讯作用和维持内耳淋巴液钾离子浓度平衡。该基因突变引起的耳聋患者在CI植入后理应获得良好的术后效果，但GJB3在各地的突变率偏低，因此该基因突变患者CI术后疗效仍有待进一步研究验证。

2 其他致聋基因与人工耳蜗植入疗效的相关性

2.1OTOF基因OTOF基因(又称为DFNB9)是目前确认为先天性非综合性听神经病谱系障碍(auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD)最常见的致病基因，主要通过常染色体隐形遗传[26]。该基因编码的Otoferlin蛋白在耳蜗内毛细胞表达，且与神经元突触的传递相关[27]。OTOF基因突变引起的耳聋具有独特的听力损失形式，其特征是听觉脑干反应(auditory brain stem response,ABR)未引出或严重异常，畸变产物耳声发射(distortion product otoacoustic emission,DPOAE)存在[28]；可见病变部位主要是在耳蜗内毛细胞或听神经与内毛细胞兴奋传递的突触，而神经纤维未受基因突变的影响仍保持原有的功能。有关研究[29]表明，绝大多数该基因突变的患者在接受CI植入术后能获得令人满意的听力言语功能。Santarelli等[30]也指出OTOF基因突变患者在CI术后3个月内听力敏感性可显著提高。

2.2Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome,WS)

WS是以感音神经性聋、虹膜异色、皮肤低色素(白化病)、白额发或早白发为特征性临床表现，并以常染色体显性遗传多见的疾病。中国人群WS主要致病基因为PAX3、MITF和SOX10[31]。WS相关基因突变引起听力损失的主要原因是影响黑素细胞的增殖和分化。黑素细胞被认为是血管纹的中间细胞[32]，该细胞发育不良或减少，将会影响耳蜗血管纹分泌内淋巴的功能，进而引起听力损失。对于WS患者，解决听力下降问题最有效的方式是进行CI手术,Koyama等[33]对5例WS患者行CI术后进行研究，结果所有患者术后听力较术前均显著提高。国内也有文献[34]报道，WS患者CI术后能获得与耳蜗正常且不伴有其他综合征的患者相同的术后效果。

2.3Usher综合征 Usher综合征(Usher syndrome,USH)是以视网膜色素性变和感音神经性聋为主要特征伴或不伴前庭功能障碍的常染色体隐性遗传性疾病，是盲聋症最常见的原因，在全世界影响约40万患者[35]。USH主要分为3型，即USH Ⅰ、USH Ⅱ、USH Ⅲ。其中USH Ⅰ症状最严重，也是USH中主要接受CI治疗的人群。MYO7A基因突变与USH Ⅰ相关，该基因编码的非常规肌球蛋白在内耳和视网膜感觉毛细胞中表达，主要参与毛细胞静纤毛束的分化，基因突变可导致耳蜗毛细胞畸形或功能缺失[36]。USH因涉及听力和视力双感觉障碍，治疗费用高昂，给患者和家属均带来不同程度的精神心理压力。USH患者视力在2～4岁时视网膜可有光感，而在青春期时常出现视野缺损最终致盲[37]。在听力恢复方面，Nair等[38]指出，CI有助于患者提高听力，但术后其听觉和言语方面与同期植入CI的NSHL患者相比较差，原因可能是患者视力低下而影响术后康复效果。有关文献[39]表明，影响USH术后疗效最主要的是年龄因素，在患者视力障碍出现之前，及时进行干预可最大程度发展患者有用的听觉-口头沟通技巧。

3 展望

随着耳显微技术的发展，CI植入术渐趋成熟，手术适应证逐步拓宽[40]，越来越多患有严重听力障碍的患者从中受益，生活质量得到提高并逐渐能融入主流社会。但CI费用昂贵，植入手术技术要求严格，手术风险较高，从基因诊断技术方面预估患者术后疗效以及为患者提供遗传咨询，将进一步提高遗传性耳聋患者和家属对治疗的积极性。