阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与糖尿病肾病相关性研究

2021-04-17康英佳

临床军医杂志 2021年2期

康英佳，张淼

贵州医科大学附属医院内分泌代谢病科，贵州贵阳 550004

睡眠障碍会导致多系统损害，全身炎症反应、氧化应激均是其重要影响因素[1]。2型糖尿病会导致多种并发症，糖尿病肾病是其微血管并发症中的常见类型，具有严重程度高、慢性进展、易诱发慢性肾衰竭等特征[2]。糖尿病肾病会合并睡眠障碍，且以阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)为主。糖尿病肾病合并OSAHS患者的生活质量差，甚至存在生命危险。现就OSAHS与糖尿病肾病的相关性研究作一综述。

1 糖尿病肾病与OSAHS的关系

OSAHS患者中，合并糖尿病的比重超过10%；糖尿病患者中，合并OSAHS的比重超过20%[3]。有学者认为，糖尿病肾病与OSAHS存在直接关联；但也有一些认为，OSAHS与糖尿病肾病并不独立相关[4-6]。Tan等[7]研究报道，OSAHS对2型糖尿病肾病的发生存在独立影响，会导致糖尿病肾病发生风险上升；而张伟欣等[8]的研究结论却显示OSAHS与2型糖尿病肾病的发生不存在独立相关。

2 OSAHS对糖尿病肾病的影响

2型糖尿病合并OSAHS会导致患者血糖更难控制，而血糖是否能控制在满意水平与糖尿病患者慢性并发症会否出现及出现的时间紧密相关，因此，合并OSAHS的2型糖尿病患者更易发生慢性并发症，糖尿病肾病就是其中之一。OSAHS诱发或加重糖尿病肾病的机制主要有以下几点。

2.1 脂代谢紊乱 OSAHS患者脂代谢紊乱发生率高[9]。高脂血症是胰岛素抵抗的诱因之一，可以不同程度损伤胰腺胰岛B细胞的正常功能，甚至引起肾间质纤维化、肾小球硬化。其致病机制为：脂代谢紊乱直接或间接加速肾小球中巨噬细胞的聚集，聚集加速的巨噬细胞对巨噬细胞合成生长因子产生调控作用，与其他介质共同发挥效能，加快糖尿病肾病进展；低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白等因子通过调控和影响肾结缔组织生长因子的表达而发挥损伤系膜及内皮细胞功能、加速肾纤维化进程的作用；增加的脂类合成诱导大量炎症细胞因子产生；血脂水平升高会增加血液黏度，改变肾小球血流动力学水平[10-11]。

2.2 睡眠剥夺 OSAHS会使患者在睡眠期间出现觉醒，形成睡眠剥夺，导致睡眠缺乏，昼夜节律非正常变化引起胰岛素和瘦素分泌失调，诱发多种代谢综合征，如高血糖、肥胖等。有研究发现，存在睡眠限制特征者的胃饥饿素表达水平升高，进食相关热量增加[12]。另外，睡眠剥夺本身会干扰生理节律，造成正常生理节律紊乱，导致代谢和内分泌异常，引发胰岛素抵抗和高血糖。OSAHS引起的睡眠剥夺特征为周期性低氧再氧合，易引起氧化应激，产生反应性氧化物质活性氧簇。活性氧簇作为细胞内第二信使，发挥调控血管平滑肌的生物化学功能和成纤维细胞增殖的化学通道等作用，而且，活性氧簇会造成不同程度的内皮细胞损害，进而影响其正常生理功能。氧化应激出现后，局部组织器官炎症发生风险升高，炎症因子释放增加，引起动脉粥样硬化、内皮功能障碍、肾小球滤过功能降低，诱发高血压和早期肾损伤，使患者更易出现肾并发症[13]。

2.3 低氧血症 OSAHS患者会出现慢性间歇性缺氧，这种表现与缺血及缺血后再灌注损伤具有相似性，能够增加活性氧和氧自由基，激活不同级联反应，正向调控炎症反应，造成内皮细胞分泌功能紊乱，促进细胞凋亡，破坏血管内皮完整性，导致内皮功能障碍，进而导致血管广泛损坏[14]。有学者认为，各类慢性肾病进展到终末阶段一般都与肾缺氧及缺氧造成的继发损害存在密切联系[15]。同时，慢性缺氧状态的持续存在还会造成红细胞增多、血红蛋白水平变化及微血管血流动力学阻力增强，使局部组织缺血缺氧加重，增加肾并发症的发生风险。

2.4 氧化应激 OSAHS会导致氧化应激，氧化应激也在OSAHS及其合并症的发生发展中发挥重要作用[16]。慢性间歇性缺氧是OSAHS的主要发生机制，其会加快活性氧形成，诱导氧化应激反应。活性氧过多会损伤胰岛功能，促使胰岛B细胞凋亡，加快炎症反应出现，增加血管内皮功能障碍的发生风险[17]。

2.5 炎症反应核因子-κB是炎症反应的主要调节因子，其控制着多种炎症反应，也会影响白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α的表达水平[18]。有研究发现，OSAHS患者核因子-κB介导的系统性、血管性促炎症介质水平均有所升高，进而导致内皮功能损伤[19]；在对OSAHS患者实施通气治疗前，患者肿瘤坏死因子-α水平明显高于健康者，而治疗后，肿瘤坏死因子-α水平恢复正常[20]。其作用机制与低氧血症-炎症因子-低氧血症的循环密切相关，OSAHS患者因睡眠障碍而存在的低氧和高碳酸血症的病理基础会引起炎症因子表达水平上升，缺氧本身也通过增加炎症因子数目和调控其变化的平衡状态激活更多的单核细胞、巨噬细胞等，对平滑肌细胞和内皮细胞发挥促进和活化作用，进一步增加炎症细胞释放入血。

2.6 细胞因子激活当OSAHS严重程度逐渐增加，患者会逐渐表现出氧化应激状态、慢性亚临床炎症状态，这些状态会激活血小板活化因子、白细胞介素及肿瘤坏死因子等[21]，这些细胞因子影响细胞外基质代谢，改变肾小球血流动力学，导致细胞肥大和增生。例如，缺氧使单核细胞调控生成的肿瘤坏死因子增多，而增多的肿瘤坏死因子又会造成呼吸肌张力减弱和收缩功能异常，形成恶性循环。