拉莫三嗪治疗儿童癫痫研究进展

2021-04-17解国圣刘子宸张艳玲闫晓静

临床军医杂志 2021年2期

解国圣，刘子宸，张娜，张艳玲，王芳，闫晓静

1.邢台市人民医院儿科，河北邢台 054000；2.邢台医学高等专科学校，河北邢台 054000

儿童癫痫为我国常见病、多发病，是指小儿脑部神经元同步化异常放电导致突发性中枢神经系统功能异常，且该病反复发作，为患儿发作性意识丧失常见原因[1-3]。儿童癫痫发病率为成年人10～15倍，约有60%癫痫患者发病于儿童期[4-5]。有研究指出，目前临床治疗癫痫患儿多采取药物治疗，多数患儿需长期服用抗癫痫药物，疗效良好[6]。新型抗癫痫药物包括拉莫三嗪、奥卡西平、加巴喷丁及左乙拉西坦等，具有较好抗癫痫谱广，不良反应少，耐药性好，安全可靠，均为临床治疗癫痫患儿的主要药物[7-8]。拉莫三嗪可有效改善儿童癫痫临床症状，促进患儿康复，取得显著临床疗效[9-10]。现就拉莫三嗪治疗儿童癫痫疗效的研究进展作一综述。

1 儿童癫痫具体情况

儿童(0～18岁)癫痫病因复杂，且属于阵发性、反复性疾病，病因分为原发性与继发性两种[11]。该病临床表现为良性特发性新生儿惊厥、良性家族性新生儿惊厥、早发性肌阵挛脑病、早发婴儿型癫痫性脑病、WEST综合征、Dravet综合征、热性惊厥、伴中央颞区棘波的癫痫等，严重危害患儿健康[12-13]。流行病学研究显示，国外1岁内儿童癫痫发病率为118/100 000，1～5岁儿童为48/100 000，5～10岁儿童为43/100 000，10～15岁儿童为21/100 000，人群中活动性癫痫发病率0.5%～0.7%，半数以上患者在12岁之前发病。针对0～14岁患儿的流行病学调查发现，年龄越小，癫痫发病率越高[14]。癫痫病理机制复杂，与免疫功能、遗传、神经递质失衡、神经胶质细胞及离子通道异常等密切相关，患者中枢神经系统兴奋和抑制失衡导致疾病发生[15-19]。免疫功能异常：免疫系统分为适应免疫与固有免疫，癫痫发作主要为适应免疫，儿童免疫功能不全，导致癫痫发病率较高。强大的免疫异常反应可有效降低癫痫发作阈值，增强神经兴奋性，引导血脑屏障诱发癫痫。遗传：癫痫具有一定遗传倾向，主要遗传方式包括染色体异常、线粒体突变、基因突变。神经递质失衡：氨基酸类与乙酰胆碱以及单胺类递质与癫痫关系密切，其失衡可诱发癫痫。神经胶质细胞异常：星形胶质细胞为最重要最大的神经胶质细胞，可支持与保护神经元，参与细胞离子交换，维持细胞内微环境电解质平衡，其功能异常可诱发癫痫。离子通道异常：离子通道是调节神经细胞兴奋性重要物质，相关离子包括钾离子、钙离子、钠离子等。

2 儿童癫痫诊治情况

儿童癫痫诊断至少需1次癫痫发作，结合患儿病史、家族史、神经系统检查、脑电图、CT、MRI等辅助检查。儿童癫痫多采取药物治疗，主要包括窄谱与广谱两类抗癫痫药物。儿童癫痫用药时需考虑患儿年龄、发作类型、认知功能、器官神经毒性、共病、控制程度、发作频率、耐受性及不良反应等。用药尽量使用有效低剂量，减少中枢神经系统不良反应。拉莫三嗪是治疗儿童癫痫一线药物，疗效显著。

3 拉莫三嗪药物动力学性质与药效学特效

拉莫三嗪口服用药吸收迅速，血药浓度3 h内可达到峰值，生物利用度高达98.00%。长期服用拉莫三嗪药代动力学特征符合一阶线性模型，患者脑中药物浓度和血浆内药物浓度相当。患者服药后可通过肾排泄拉莫三嗪，不经肝代谢，不会产生酶诱导与抑制作用。多数拉莫三嗪以葡糖醛酸代谢物形式在尿液中回收，平均半衰期22.8～37.4 h，丙戊酸钠可使拉莫三嗪半衰期增加约1倍，卡马西平、鲁米那等酶诱导抗惊厥药物可使拉莫三嗪半衰期降低近一半，而避孕药以及妊娠激素会使拉莫三嗪血浆浓度减少近50.00%。拉莫三嗪有多个作用点，抗癫痫机制如下：阻断钾电流；阻断超极化激活的内向电流；阻断烟碱受体通道；阻断高电压激活钙电流。该药可作用于电压敏感性钠离子通道，使得神经细胞膜趋于稳定，从而抑制兴奋性神经递质谷氨酸，释放天冬氨酸。

4 拉莫三嗪单药治疗儿童癫痫

拉莫三嗪单药治疗儿童癫痫具有良好疗效，临床应用较为广泛。何艳玲[20]研究显示，拉莫三嗪治疗癫痫效果显著，血药浓度有助于指导癫痫患者个体化给药，提升治疗效果及安全性。杨米凤[21]研究指出，2～12岁儿童为癫痫发作主要人群，且常伴有行为与认知功能障碍，拉莫三嗪单药治疗癫痫儿童(2～12岁)疗效佳，安全可靠，可改善患儿认知功能、学习能力及生活质量。李欣等[22]研究发现，拉莫三嗪可控制患者癫痫发作，控制率与卡马西平相当，且耐药性佳。可进一步研究其用药量，并将其应用于儿童癫痫治疗之中。赵新春等[23]将120例癫痫患者平均分为3组：拉莫三嗪组、拉莫三嗪联合丙戊酸钠组及丙戊酸钠组。研究结果显示，拉莫三嗪无论是单药还是联合用药治疗癫痫均具有显著效果。陈盛植[24]选取58例难治性癫痫患儿为研究对象，29例对照组患儿接受常规治疗，29例试验组患儿常规治疗结合拉莫三嗪治疗。结果表明，试验组患儿疗效优于对照组，且患儿认知功能、生活质量评分均高于对照组，提示拉莫三嗪可有效改善难治性癫痫患儿脑电活动，改善患儿生活质量与认知功能，安全可靠。尹明姬等[25]研究指出，拉莫三嗪可有效降低慢性癫痫患者海马P 糖蛋白和主穹隆蛋白水平，改善海马氨基酸，从而缓解患者症状。王环鑫等[26]研究指出，拉莫三嗪稳态谷浓度水平与临床疗效关系密切，而拉莫三嗪稳态谷浓度有效范围为2.25～7.54 μg/ml，根据其范围可有效指导临床用药。有研究指出，儿童单药拉莫三嗪有效血药浓度范围3.99～8.97 μg/ml，而青少年拉莫三嗪有效血药浓度范围为2.67～8.56 μg/ml，而成人为1.88 μg/ml，有效浓度上限值为可控制癫痫发作最小剂量的血药浓度[27]。陈雪峰等[28]研究指出，拉莫三嗪治疗癫痫疗效突出，合理控制药物剂量可降低不良反应发生率，通过观察期药代动力学变化为患者提供个性化治疗，以提升临床疗效及安全性。梁晓丽等[29]研究指出，拉莫三嗪治疗孕妇与儿童的效果均较为显著，且不良反应少，安全可靠。

5 拉莫三嗪联合用药治疗儿童癫痫

拉莫三嗪单药治疗儿童癫痫效果良好，但临床联合用药应用较多，且疗效显著。其中，拉莫三嗪联合丙戊酸钠应用广泛，且疗效显著。杨慧等[30]研究结果显示，采用丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗癫痫患者的有效率高于丙戊酸钠单独治疗，且患者生活质量评分较高，不良反应较少。这提示，丙戊酸钠联合拉莫三嗪疗效显著，可降低患者癫痫发作频率，提升患者生活质量，并降低不良反应。田苗等[31]研究发现，丙戊酸钠联合拉莫三嗪对成人与儿童均具有显著疗效，但联合用药对儿童不良反应与认知功能影响较大。贾妮[32]将52例癫痫患儿平均分为对照组与试验组，对照组口服丙戊酸钠，试验组口服拉莫三嗪结合丙戊酸钠治疗，试验组有效率92.31%，高于对照组的69.23%，且试验组患儿血清炎性因子水平优于对照组。这提示，拉莫三嗪结合丙戊酸钠可提升儿童癫痫临床疗效，改善患儿炎性因子水平。陈凤民等[33]纳入116例癫痫患儿并均分为两组，对照组单用丙戊酸钠治疗，联合组应用拉莫三嗪结合丙戊酸钠治疗，结果显示联合组治疗的有效率为89.70%，高于对照组的72.40%(P<0.05)，可见拉莫三嗪结合丙戊酸钠治疗儿童癫痫疗效佳，患儿恢复好，不良反应少。田怀平等[34]通过Meta分析发现，拉莫三嗪结合丙戊酸钠治疗儿童癫痫效果良好。陈劲松等[35]研究发现，拉莫三嗪结合托吡酯治疗效果显著，疗效优于单药拉莫三嗪，可进一步降低患儿血清神经元特异性烯醇化酶、肿瘤坏死因子-α、胶质酸性纤维蛋白水平。陈烈冉等[36]指出，拉莫三嗪片与托吡酯片联合治疗癫痫效果显著。薛韬等[37]研究指出，拉莫三嗪与托吡酯联合治疗癫痫效果佳，患者认知功能改善，生活质量提升。袁立等[38]研究显示，拉莫三嗪与卡马西平联合治疗癫痫效果良好。吴云霞[39]指出，拉莫三嗪与卡马西平治疗脑血管病继发癫痫患者的疗效佳，安全可靠。陈金莹等[40]指出，左乙拉西坦联合拉莫三嗪对癫痫疗效及认知功能影响较大，可较好地促进患者康复。

6 拉莫三嗪用药安全性评估

拉莫三嗪治疗儿童癫痫常见的不良反应为头痛、复视、头晕、恶心、呕吐、困倦、嗜睡、共济失调、皮疹等，危害患儿健康。但药物不良反应只是暂时的，减轻剂量即可消除症状。多项研究表明，拉莫三嗪治疗儿童癫痫不良反应少且轻微，安全性较高[41-42]。拉莫三嗪治疗儿童癫痫虽不良反应较少，但儿童体质较弱，应尽可能减少不良反应，保证患儿用药安全。