1例血液透析合并感染性心内膜炎患者抗感染方案调整分析

邱水晶， 陈丽娟， 付曼曼， 李 泽， 韩宏光， 任天舒

1.天津市胸科医院 药剂科，天津 300222；北部战区总医院2.药学部；3.心外科，辽宁 沈阳 110016；4.辽宁省金秋医院 药剂科，辽宁 沈阳 110016

感染性心内膜炎是由病原微生物循血行途径引起的心内膜、心瓣膜或邻近大动脉内膜的感染，并伴赘生物。近年来，葡萄球菌(尤其是金黄色葡萄球菌)感染呈增多趋势[1]。万古霉素是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的一线药物[2]。连续肾替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)采用每日连续24 h或接近24 h的长时间、连续的体外血液净化代替受损的肾发挥功能，其中，连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)模式具有稳定血流动力学和消除组织水肿的作用，可有效清除中小分子和蛋白结合率低的物质，如万古霉素[3]，因此，在清除代谢物的同时会影响万古霉素的药物效能。本研究分析了1例接受CRRT的感染性心内膜炎患者应用万古霉素的治疗方案，旨在为此类患者的救治提供用药参考和理论依据。现报道如下。

1 典型病例

患者男性，56岁，体质量80 kg，身高170 cm，体质量指数27.68 kg/m2，因“6个月前行冠状动脉旁路移植术，左下肢取血管处伤口未完全愈合，15 d前出现发热、畏寒，体温39.1℃，6 d前胸痛、气短，自服抗感染药物无效”入院。入院检查：体温39.2℃，心率93次/min，呼吸20次/min，血压140/64 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心尖部可闻及收缩期返流性杂音，主动脉瓣听诊区可闻及舒张期杂音，三尖瓣听诊区可闻及收缩期流量性杂音。超声心动图示：主动脉硬化，主动脉瓣赘生物形成，二尖瓣、三尖瓣返流(中-重度)。既往冠心病、糖尿病，未规律治疗，青霉素过敏史。实验室检查：白细胞计数12.4×109个/L，中性粒细胞百分比82.0%，C反应蛋白80.7 mg/L，血肌酐217.5 μmol/L，血清白蛋白33.6 g/L。诊断：感染性心内膜炎，主动脉瓣赘生物形成并关闭不全，二尖瓣、三尖瓣关闭不全，冠心病，冠状动脉旁路移植术后，心功能Ⅲ级，糖尿病，肾功能不全。患者入院后留取血培养，初始给予头孢曲松2 g每日1次抗感染治疗直至术前。患者术前多次血培养提示无细菌生长，但仍间断发热，最高体温38.5℃。入院9 d，患者行心脏瓣膜置换术，术后当日入重症监护病房，体温37.4℃，血压106/42 mmHg，血清白蛋白29.3 g/L，无尿，考虑患者术后出现急性肾损伤，每日行CRRT(CVVH模式)。入院10 d，赘生物培养提示耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，对万古霉素、利奈唑胺敏感。由于患者术后血小板计数低于正常值下限，应用万古霉素，临床药师建议治疗方案为负荷剂量1.5 g，维持剂量0.5 g每48 h静脉点滴1次。入院14 d，第3次给药前30 min检测万古霉素血药谷浓度为12.1 μg/ml。入院16 d，患者肾功能有所恢复，尿量750 ml，血肌酐368.9 μmol/L，尿肌酐9 700.0 μmol/L，血清白蛋白32.5 g/L。临床药师建议调整万古霉素剂量为0.5 g每24 h静脉点滴1次。入院18 d，调整后第3次给药前30 min[4]检测万古霉素血药浓度为16.8 μg/ml。患者生命体征平稳，体温正常，各项感染指标下降，重症监护病房治疗期间血培养提示无细菌生长，转出重症监护病房继续治疗。

2 讨论

万古霉素是分子量为1 485的中分子亲水性抗感染药物，蛋白结合率为30%～55%[5]，体液分布良好，基本经肾消除，肌酐清除率(clearance，CL)是影响万古霉素清除差异的主要因素[6]。CRRT的CVVH模式滤器膜通透性高，可清除中分子物质，增加万古霉素CL[7]。本例患者体质量为超重，血清白蛋白偏低，行心脏瓣膜置换术及补液治疗导致了分布容积增加，血管活性药物应用及代谢原因造成了肾对水溶性药物的CL上升[8-10]。因此，临床医师应充分考虑各种因素对患者的影响，并结合血药浓度监测进行个体化给药。

对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌严重感染的患者，控制感染非常重要，万古霉素谷浓度维持在15～20 mg/L可降低感染治疗失败率[4，11]。CRRT时，为快速达到目标浓度，需给予患者负荷剂量万古霉素，推荐负荷剂量为20 mg/kg[4，11]，或根据患者体质量，60～90 kg患者推荐负荷剂量为1.5 g[12]。万古霉素的负荷剂量不受CRRT影响，但维持剂量由总药物CL(CLT)决定[7]。CLT应考虑CRRT、肾功能、血清白蛋白对血药浓度的影响，因此，其包括肾CL(CLR)、非肾CL(CLNR)、CRRT CL(CLCRRT)。患者术后无尿状态行CRRT时，计算可忽略CLR。本例患者CLNR为3.43 ml/min，CLCVVH为12.55 ml/min，CLT为16.00 ml/min。指南推荐剂量为0.5 g每48～96 h静脉点滴1次[4，11-12]，本院药师根据患者情况建议0.5 g每48 h静脉点滴1次。入院16 d，患者肾功能有所恢复，根据24 h尿量、血肌酐、尿肌酐、身高、体质量等计算，患者CLR为12.00 ml/min。同时计算可得，CLNR为4.57 ml/min，CLCVVH为11.56 ml/min，CLT为28.00 ml/min。指南推荐剂量为0.5 g每24 h静脉点滴1次[4，11-12]，本院药师建议调整万古霉素治疗方案至0.5 g每24 h静脉点滴1次。入院18 d，万古霉素血药浓度为16.8 μg/ml，抗感染治疗有效，维持治疗方案。快速滴注万古霉素会发生类过敏性反应，如红人综合征、低血压或休克样表现，因此，为了减少不良反应，也为了延长有效抗感染时间，万古霉素输注时应延长给药时间[11]。肾功能不全患者的万古霉素半衰期延长，达到稳态血药浓度的时间也延长，首次给药后48 h和72 h的谷浓度值差异有统计学意义[13]。因此，药师建议在患者首次给药72 h后的下一次给药前30 min开始监测万古霉素谷浓度。

综上所述，万古霉素体内代谢个体差异大，对于肾功能不全行血液透析合并感染性心内膜炎的患者，不能完全按照传统给药方案进行治疗，仅根据肌酐CL调整剂量已经不适用于此类患者[7]。因此，临床药师需根据血药浓度和患者综合情况及时调整治疗方案，加强个体化用药监护，以达到良好的治疗效果。