牙科复合树脂的功能化设计

吴峻岭

（山东大学齐鲁医学院口腔医学院·口腔医院口腔修复学教研所·口腔综合科， 山东省口腔组织再生重点实验室，山东省口腔生物材料与组织再生工程实验室，济南 250021）

复合树脂因具有良好的美学性能及可操作性，在口腔医学领域应用历史悠久[1]。尽管材料在不断更新换代，各方面性能得到极大提升，但是在复杂的口腔环境中加之各种理化、微生物等因素的影响下，仍然出现复合树脂充填或修复治疗后基牙继发龋、树脂基体断裂等临床问题；另一方面，复合树脂由树脂基质、无机填料、引发剂等成分构成，聚合固化后存在一定的体积收缩。聚合收缩将不可避免的在材料内部和材料-牙体组织界面产生收缩应力，而应力也是产生微渗漏、微裂纹的始动因素之一，这些均影响到复合树脂的临床使用寿命[2]。针对继发龋的发生，在树脂材料中添加抗菌剂可有效起到抗菌和减少细菌产酸的作用；而同时加入具有再矿化功能的材料，又能够逆转早期龋齿的发生，起到双重防龋的效果。另外，树脂基体的折裂往往是由微裂纹的不断积聚扩展而来。当微裂纹产生时，若合成具有“自我修复”功能的树脂材料，则能够自我识别并及时修复微裂纹，可最大限度地阻断微裂纹的产生和减少树脂修复体的破裂。另外，通过改变组分等不同手段可减少树脂聚合时的体积收缩，提升临床效果。因此，本文将从抗菌、再矿化、自修复及低聚合收缩等方面对复合树脂材料的功能设计进行分析，并对未来的研究方向作一展望。

1 抗菌型复合树脂

目前常用的牙科复合树脂材料并不具有抗菌性[3]，且与银汞合金等充填材料相比，复合树脂更容易吸附细菌和形成牙菌斑，吸附的细菌可分泌有机酸，导致牙齿脱矿和继发龋的发生。若赋予复合树脂一定的抗菌性，则可以抑制继发龋的形成，延长修复体使用寿命。在复合树脂内添加一定的抗菌剂是最常用的方式。一般来说，根据所添加抗菌剂的作用方式可将其分为以下两种[2]：

（1）释放型抗菌剂 常用材料如银离子、氯化物和氟化物等，加入牙科复合材料中均能显示出较强的抗菌性[4]。其中，银离子能使细菌中重要的酶失活，使其DNA无法进行复制，从而导致细菌死亡。与传统的大颗粒相比，纳米银具有更小的尺寸和更大的比表面积，从而表现出更强的抗菌性，同时纳米粒子金属氧化物产生的活性氧可以对细菌产生氧化应激损伤。常用的氯化物如氯己定，可以与细菌胞膜上带负电的基团结合，从而使细菌胞膜破裂、胞质泄露并抑制酶活性[4]。而氟化物则通过抑制糖酵解酶和ATP酶活性，从而影响菌斑生物膜的产酸能力、细菌定植等，发挥抗龋功效[4]。然而，由于是直接添加到树脂基体中，释放型抗菌剂的一个固有缺陷是抗菌剂的有效抗菌浓度会随着时间的推移不断减小，从而影响材料的长期抗菌效果[5]。

（2）非释放型抗菌剂 该材料是将抗菌基团接枝到含有不饱和烯烃键的可聚合单体材料或者无机填料上[6]，通过与树脂基质单体的化学共聚实现抗菌剂在复合树脂中的固定，并保证抗菌效果不会随着时间的推移而降低，从而赋予树脂材料长效接触性抗菌性能。在所有的非释放型抗菌剂中，由于季铵盐基团抗菌效果好、抗菌范围广而被大家广泛采用。1994年，Imazato[7]首先合成了季铵盐抗菌单体-甲基丙烯酰氧十二烷基溴吡啶（MDPB），结果证明这种新型复合树脂具有良好的抗菌效果，为其应用于牙科树脂基复合材料奠定了基础。随后学者们合成了各种不同类型的季铵盐抗菌单体，均取得了良好的抗菌效果[8]。吴峻岭[6]将长链烷基季铵盐接枝到纳米二氧化硅表面，合成了抗菌无机填料。表面修饰后的新型纳米抗菌无机填料经过偶联处理后能够与树脂基质实现良好的共混与化学键合，可以随着树脂的磨耗，持续发挥接触式抗菌功能。

龋病的早期发生源自牙菌斑的形成，唾液蛋白或糖蛋白吸附至牙面形成获得性膜，细菌逐渐附着积聚并迅速生长，不断产酸。若在树脂中加入抗蛋白附着的有效成分，对早期菌斑生物膜的抑制具有积极的作用；而同时包含抗蛋白附着和抗菌成分的复合材料不但可以通过蛋白质排斥作用减少复合材料表面的细菌黏附，还可以通过抗菌成分获得抗菌作用，进而达到更优的抗菌防龋效果。甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱（MPC）是一种甲基丙烯酸酯，其侧链上含有磷脂极性基团，在亲水性表面涂层中加入MPC聚合物能够显著减少蛋白质吸附和细菌粘附，若将其应用到牙科树脂材料中有望取得蛋白质排斥的功效。Zhang[9]研究了MPC与季铵盐抗菌单体-甲基丙烯酸十六烷基二甲铵（DMAHDM）联合应用对口腔生物膜形成的影响，结果证实，在复合树脂中同时加入1.5 wt%DMAHDM和3 wt%MPC可在不影响树脂基本力学性能的前提下，取得优异的近、远期抗菌和蛋白质排斥效果。Cherchali[10]又进一步研究了MPC与二甲基十六烷基（甲基丙烯酰氧乙基）碘化铵（DHMAI）联合应用的效果，结果显示：含7.5 wt%DHMAI的树脂聚合物表现出了较好的抗菌性能和力学性能，但是，联合使用DHMAI与MPC并没有显示出更强的抗菌活性反而影响了树脂复合材料的力学性能。因此，为了达到较好的抗菌效果且不影响树脂的力学性能，非释放型抗菌剂与抗蛋白附着成分的联合应用还需进一步探 索。

抗菌型复合树脂的出现为延长树脂的使用寿命提供了新思路，也展现出了良好的应用前景。释放型抗菌剂与非释放型抗菌剂其抗菌作用机制不同，在应用中也表现出了相应的优势和弊端，释放型抗菌剂的抗菌作用受距离因素影响较小，但是有效抗菌剂浓度会随着时间的推移而降低。非释放型抗菌剂能够实现长效抗菌，但因其接触性杀菌的作用机制，对远离树脂表面的细菌抑制作用较弱。因此，释放型抗菌剂与非释放型抗菌剂甚至包括抗蛋白附着剂的联合应用会成为新的研究方向，但需要进一步探索联合应用的合理组装以充分发挥各自优势作用，从而达到更好的抗菌效果。

2 再矿化型复合树脂

龋病的发生发展过程十分复杂，牙齿脱矿是其中一个重要因素。长时间的脱矿使得牙齿矿物质不断流失，从而导致牙齿硬组织的破坏和龋齿的发生[11]。研究发现，当p H值低于5.5时，牙体硬组织中的羟基磷灰石会发生溶解。因此，针对继发龋发生的另一有效手段是开发具有再矿化功能的牙科复合材料，以阻断或逆转早期龋病的发生。

与其他再矿化材料相比，一直以来，氟化物的作用被视为“金标准”。氟可以通过抑制细菌代谢、牙齿脱矿和促进矿物质再生三方面来预防和阻断龋病的发生和进展。其机制在于，在氟离子的作用下，羟基磷灰石被可溶性较差的氟磷灰石所取代，使脱矿的临界pH值下降0.5～1.0个单位[12]。但是，需要氟化物持续的释放，才能达到长效的再矿化作用。因此，Tammaro[13]通过离子交换的方法，用氟离子对水滑石进行改性后，加入到树脂基体中，实现了氟化物缓慢而持续的释放，且力学性能得到了明显的改善。另一项研究开发了一种含有氟化物的层状双氢氧化物（LDH）的新型树脂复合材料，这种材料显示出了较好的氟化物释放能力且具有良好的再矿化及抗龋功效[14]。上述研究为氟化物的进一步应用奠定了基础。

无氟再矿化系统通常利用钙（Ca）和磷（P）离子扩散到龋损部位来实现再矿化。无定型磷酸钙（ACP）、无定型磷酸钙纳米颗粒（NACP）、磷酸三钙（CAP）等则是富含Ca、P离子的常用材料[12,15]。在低pH值酸性环境中，这些材料可以释放Ca离子和P离子，一方面中和酸，在另一方面实现牙体硬组织再矿化[15]。Xu[16]尝试将一定量的NACP添加到牙科复合树脂中。数据显示，与传统ACP材料相比，NACP纳米复合材料不仅能释放出高浓度的Ca离子和P离子，且能赋予复合树脂良好的力学性能。由于酸性环境中牙齿中的羟基磷灰石更容易溶解，因此低pH值时，再矿化材料的作用效果会受到影响。针对这一问题，有学者[17]选择使用聚酰胺-胺（PAMAM）树枝状高分子加入到再矿化树脂复合材料中。PAMAM是一种优良的成核模板，可以通过官能团吸附Ca离子和P离子，从而激活再矿化过程。同时含有PAMAM和NACP的牙科树脂仍能表现出较好的再矿化作用，并且不影响树脂材料的机械性能。但是，加入到复合树脂中的再矿化离子，其离子浓度会随时间的增长而逐渐降低，有效释放通常仅能持续几个月。为了解决这一问题，学者们研制出了一系列可充电（rechargeble）的再矿化复合材料，补充有效离子，以实现长期的再矿化作用。例如，Zhang[18]制备了一种含NACP的可充电再矿化复合材料。基本做法是将离子释放完毕的含NACP的纳米复合树脂材料浸入自制充电液中（由一定浓度的Ca离子、P离子无机盐缓冲液组成）进行再充电，以达到补充矿化离子的目的。结果表明，矿化液对树脂显示了良好的（Ca离子、P离子）充电能力，充电后的复合树脂其离子释放量达到了理想的浓度。这种新型可充电NACP纳米复合材料，可以实现长期的Ca离子、P离子释放，具有重要的临床价值。

氟离子和钙、磷离子均可实现再矿化作用。近年来，有关再矿化牙科复合树脂的研究逐渐深入，纳米材料的引入使得再矿化牙科复合树脂材料的性能得到了进一步提升，含NACP的复合树脂具有较好的机械强度，并能够有效抑制龋齿的发生。针对低pH值下再矿化作用不佳的问题，也探索出了新的解决办法并能够实现长期的再矿化作用。Ca、P离子再充电和再释放方案是一种新型再矿化防龋方式，但是反复充电后复合树脂机械性能的变化仍值得关注。

3 自修复型复合树脂

口腔是一个复杂的环境，功能状态时，充填后的复合树脂在咬合力等复杂因素的作用下，基体内部会出现微裂纹、裂纹积累与扩展，进而导致树脂基体的折裂。统计表明[19]，大约有25%的复合树脂充填治疗后的失败是由基体折裂引起的。因此，如何对抗复合树脂内微裂纹的产生及扩展势在必行。近年来，受生物体自愈合现象的启发，人们研发出了一种能够自我识别并修复微裂纹的自修复高分子材料：当微裂纹产生时，自修复材料能够通过内部储存的自修复单体的释放与聚合或者自身化学键的变化来修复并阻断裂纹的扩展[20]。按照作用机制分类，自修复高分子材料可分为本征型自修复材料，基于微胶囊模型的自修复材料和脉管性自修复材料三类[21]。其中，基于微胶囊模型的自修复材料近年来受到了越来越多的关注。当微裂纹产生、扩展刺破预置在高分子材料基体内的微胶囊时，储存在微胶囊中的自修复单体可以通过毛细管作用释放到微裂纹中，与预置的催化剂接触引发聚合反应并修复裂纹面，从而实现自我修复[20]。

2001年，White[22]首次采用原位聚合法制备了以脲醛树脂（PUF）为囊壳，以双环戊二烯（DCPD）为自修复单体的微胶囊，并将Grubbs催化剂预置于环氧树脂基体中。当微裂纹产生刺破微胶囊，DCPD单体释放并与催化剂接触发生开环复分解聚合反应，并与环氧树脂基体聚合，从而实现自修复。2010年，Wertzberger[23]首次将White的自修复模型（PUF-DCPD微胶囊与Grubbs催化剂）添加到含55wt%无机填料的牙科复合树脂中。结果显示，添加一定量的微胶囊（5wt%）不会降低复合树脂的力学性能，同时可以达到57%的自修复效率。为了提高微胶囊的物理性质，Then[24]试在PUF囊壁中引入了一定量的聚脲三聚氰胺甲醛树脂（PUMF），这为微胶囊囊壁的改性提供了一种新思路。然而DCPD单体的毒性和Grubb催化剂的高成本，影响着该体系在牙科领域的进一步应用。后来，Wu[25]首次合成了以自修复单体TEGDMA为芯材，以PUF为壳材的新型自修复微胶囊，微囊平均粒径为70 μm，并且具有良好的热稳定性和生物相容性。研究结果表明，在牙科树脂中加入15wt%的微胶囊能够获得64%的自修复效率，且不会降低树脂的力学性能。接下来，为了研究在具有高含量无机填料复合树脂中微胶囊的作用效果，Wu[26]将不同含量的微胶囊添加到复合树脂中发现，添加7.5wt%的微胶囊能获得67%的自修复效率，且不会明显降低复合树脂的力学性能，同时在水中浸泡6个月后也具有较高的自修复能力，显示了良好的时效性。

上述一系列探索，为基于微胶囊模型的自修复复合树脂在牙科领域的进一步应用奠定了基础，同时为防止微裂纹产生、提高修复材料的使用寿命开拓了思路。影响自修复效果的因素有很多，其中预置的微胶囊在裂纹扩展时，实时破裂并释放单体是其关键所在，因此应寻找性能优良的壳材和芯材，并进一步改善微胶囊与树脂基质的结合力，提升胶囊对裂纹的“感知力”；再者，目前的微胶囊均是单次自修复效果，即单体溢出聚合后，无法对二次裂纹实现修补，因此如何克服微胶囊服役期单功能和失效期无功能的弊端也将成为未来研究的重点。所以，不断优化和研发新的自修复系统，进一步满足临床需求，是未来研究的趋势。

4 多重功效的复合树脂

近年来，关于多功能牙科复合树脂的研究报道越来越多。针对继发龋的发生和发展，人们研制出了兼具抗菌及再矿化功能的牙科复合树脂。Zhang[27]等人将NACP与不同链长的QAMs（链长为3-18）加入复合树脂中，并研究了不同链长的QAMs对新型多功能复合树脂材料机械性和抗菌性能的影响。结果显示，链长为16的QAMs表现出了最强的抗菌活性且树脂的机械性能没有降低。

吴峻岭[28]等人又进一步探索，合成了兼具抗菌及自修复双重功效的牙科复合树脂，将合成的PUF-TEGDMA微胶囊添加到含有长链烷基季铵盐新型纳米二氧化硅抗菌填料的复合树脂中赋予树脂自修复及抗菌性能。在复合树脂中加入7.5wt%聚合单体微胶囊时，新型树脂可达到66.8%的自修复效率，同时力学性能没有下降，表现出了良好的临床应用前景[28]。然而，人体口腔环境复杂，为了探究这种含聚合单体微胶囊的牙科新型自修复抗菌复合树脂能否在口腔环境中保持长久效能，接下来吴等人又研究了水中浸泡对其性能的影响[29]。将含有质量分数为7.5wt%的自修复微胶囊的自修复抗菌复合树脂试件在37℃蒸馏水中浸泡处理不同时间。结果证实，浸泡270天后，自修复效率仍然可以达到64%，并显示出良好的抗菌性能，为进一步临床应用提供了实验依据。另外，Wu[30]开发了一种含DMAHDM、NACP和PUF-DCPD微胶囊的牙科复合树脂材料，能实现抗菌、再矿化和自修复三重功能，具有重要的研究意义。

将多种改性成分合理的联合应用，发挥各自的优势以制备多功能的新型牙科复合树脂会是一个新的研究趋势，该趋势也为其他口腔高分子材料的深入探索拓宽了思路。

5 低收缩型复合树脂

以甲基丙烯酸酯类树脂作为基质的复合树脂在固化时会发生自由基聚合反应，将不可避免的产生聚合收缩[31]。分析树脂固化过程可知，聚合收缩主要来源于以下两方面：一是分子间距离缩小，范德华力距离被聚合后形成的共价键距离所取代，分子间距离由0.3 nm～0.5 nm缩小至0.15 nm；二是分子间交联度增加使得材料的自由体积变小，在一定程度上也导致了聚合收缩现象的发生[32]。研究发现[33]，以甲基丙烯酸酯类树脂单体为基质的复合树脂聚合体积收缩一般为1%～6%，这种聚合收缩将产生收缩应力，而在材料内部和材料-牙体组织界面之间的收缩应力会驱动微渗漏、微裂纹的产生，从而影响修复体的临床寿命，所以减少树脂的聚合收缩临床意义重大。通常，人们通过优化复合树脂的成分，改进临床充填技术及控制固化条件等方面的探索来减小树脂的聚合收缩。

He[34]合成了新型基质单体“Phene”，这种单体分子量较大且分子中所含碳碳双键密度较低，将其加入到Bis-GMA / TEGDMA树脂中，发现这种单体能通过降低反应交联程度而降低树脂的聚合收缩率。另一方面，以环氧基为反应基团的树脂单体也可用于牙科复合树脂。环氧类树脂含有独特的环状结构，聚合时环状结构打开，单个分子增加的长度与分子间形成共价键缩短的长度相抵消，可以补偿部分体积收缩[35]。Hsu[36]合成了一种具有液晶有序和网络交联特点的新型树脂：液晶环氧树脂4，4-双（2，3-环氧丙氧基）联苯环氧树脂。研究证明，这类树脂具有良好的力学和热力学性能，并且能实现树脂的低聚合收缩，为研发低收缩复合树脂材料提供了新的思路。但是，环氧类树脂固化时间长，初固化强度低，要实现大规模临床应用仍需要进一步的探索。使用无机填料也能够降低复合树脂的聚合收缩，如增加无机填料在复合树脂中所占的比例、改变填料的形状、应用纳米无机填料等[37]。另外，应用膨胀单体来改善树脂的聚合收缩也是一个研究热点。膨胀单体是一类能够通过开环聚合产生体积膨胀效果的单体，如螺环原碳酸酯（SOC）、螺环原酸酯（SOE）和双环原酸酯（BOE）等。上述膨胀单体内含有螺环结构，易在阳离子引发下发生双开环聚合反应，C-O单键被C=O双键替代，共价键距离变小，体积收缩；另外，两个环上的C-O共价键断裂，分子间的范德华力距离替代了原来的共价键距离，使得体积膨胀。当聚合体积膨胀的量大于聚合体积收缩的量时，聚合物表现出体积膨胀的效果[38]。Fu[39]合成了名为3，9-二甲基-1，3，5，7-四氧杂螺[5，5]十一烷的螺环原碳酸酯膨胀单体，并与含砜基的树脂单体混合后，应用到自行合成的复合树脂中。研究表明[39,48]，膨胀单体发生了开环聚合，复合树脂的聚合收缩等性能得到改善。膨胀单体为低收缩复合树脂的研究提供了新的思路，但是，膨胀单体是离子催化的开环聚合，而常用的牙科树脂单体是自由基聚合，如何实现两者的共聚合是下一步需要重点研究的。大块树脂充填技术是近几年新兴的技术。大块充填树脂能够实现一次光固化4mm的深度，在简化临床操作的同时表现出了较低的聚合收缩率[40]。大块充填树脂的光敏引发剂是无需与叔胺共引发的联苯甲酰锗衍生物，可以独立激活光固化反应，并能提高固化反应速率，在提高临床治疗效果方面具有重要意义[41]。此外，临床操作技术的优化也能够调控复合树脂的聚合收缩，如选择合适的光源类型、光照强度及固化模式，采用分层充填技术和应用流动树脂衬垫等方法。然而，当前单独运用上述任何一种方法均难以避免复合树脂聚合收缩的发生。因此，综合运用多种手段来调控复合树脂的聚合收缩具有较强的现实意义。

6 小结与展望

目前，复合树脂已经成为临床应用最为广泛的牙科材料之一[42]。尽管具有良好的性能，但仍存在许多不足。未来复合树脂的研究将会从以下几个方面切入：（1）通过树脂组分的改变、生产工艺的更新等对其进行改性，以期实现其高性能化；（2）通过牙科自修复材料的深入探索，赋予树脂材料的智能化；（3）在复合树脂中添加适量的添加剂，如抗菌剂、再矿化材料等，获得多功能树脂材料；（4）针对树脂材料的某一性能缺点和不足，与其他材料组合使用，以发挥各自的性能优势，达到材料的复合化等。尽管目前已有不少功能化复合树脂的研究成果，但转化为临床应用的尚少。主要是因为大部分的研究仍以体外实验为主，然而口腔内外环境差别较大，温度、湿度、 力以及细菌等复杂的因素为新型口腔材料的临床应用带来了相应的挑战；材料的耐久性、理化性能以及生物安全性等问题仍然是我们需要慎重考虑的问题，今后的研究更应该关注新型复合树脂在实际口腔环境下应用效果的探索与评价。科学研究的临床转化一直是我们的目标，相信在不懈的努力下，终会实现相关研究的临床转化来进一步提升牙科复合树脂的相关性能，更好地满足临床要求。

致谢：感谢姚烁博士在文献检索及整理方面提供的帮助。