SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的临床应用进展

袁转兴，王彩云，魏润嫦

作者单位： 510120 广州市，中山大学附属第一医院内分泌科

随着经济的快速增长和人民生活水平的极大提高，糖尿病的发病率也越来越高。糖尿病是由于人体的胰岛细胞不能产生足够的胰岛素或不能有效利用胰岛细胞，从而导致高血糖的一种慢性综合性疾病[1]。国际糖尿病联盟(IDF)统计报告[2]指出，2014年止全世界约有糖尿病患者达3.78亿人。世界卫生组织报告提出，到2030年糖尿病人数将达到7亿以上。糖尿病及其并发症导致病死率逐渐增加，世界经济论坛与IDF[2]报道约每秒钟就有7～10人死于糖尿病相关疾病。近年来发现的新型降糖药钠—葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，大量研究表明其不仅有降糖作用，同时在糖尿病心脏疾病、糖尿病肾病等具有保护作用，本文综合国内外对SGLT2抑制剂的相关研究进行综述，旨在为临床诊疗及用药提供帮助。

1 SGLT2抑制剂的作用机制及安全性

肾脏在维持葡萄糖的体内平衡中发挥重要作用。肾功能正常的成人每天经肾滤出约葡萄糖180 g，正常情况下，人体肾脏能全部重吸收滤出的葡萄糖，因此，尿中几乎不含葡萄糖。但当人体的血糖浓度增高，超过肾小管重吸收葡萄糖的阈值时，就会出现尿糖阳性。在肾小管重吸收血葡萄糖过程中，主要起作用的是SGLT1和SGLT2，而SGLT1在重吸收葡萄糖中起到10%作用，SGLT2在这个过程负责重吸收80%葡萄糖。因此，在新的降血糖药物研究中，SGLT2成为研究的新靶点。SGLT2抑制剂通过抑制肾小管内SGLT2受体对尿中滤过的葡萄糖重吸收作用，达到降低血糖的作用。这类新型降糖药物作用靶点在肾脏的肾小管中[3]。

一项随机双盲对照研究[4]表明，无论是健康成年人还是糖尿病患者中，并未发生严重不良反应，或由于荣格列净作用导致试验者中断研究。所有不良反应均较轻，且无需处理，可自行缓解。日本研究者进行的一项维持3年的前瞻性观察性多中心的对恩格列净的市场监控调查[5]中发现，每天服用恩格列净10 mg/d剂量的受试者的不良反应发生率为14.7%，而接受25 m/d剂量的患者为16.1%。研究中发生严重不良反应12例，包括脑梗死2例(0.16%)、心绞痛4例(0.05%)、急性心肌梗死3例(0.04%)和心力衰竭、小脑梗死、胆汁导管癌、肾盂肾炎和糖尿病坏疽2例(0.03%)，研究中死亡17例，其中14例死亡被认为与恩格列净无关，其他3例死亡不能排除与恩格列净无关。总之，SGLT2抑制剂安全且有效。

2 SGLT2抑制剂在糖代谢调控中的作用

我国学者张瑜等[6]对SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病的有效性荟萃分析表明，使用SGLT2抑制剂后糖化血红蛋白(HbA1c)达标率明显高于安慰剂组(≤26周OR：2.49，95%CI：1.90～3.24，P<0.05；>26周OR：2.22，95%CI：1.47～3.34，P<0.05)。SGLT2抑制剂在降低体质量方面较安慰剂组有优势。与安慰剂组相比，在短期药物治疗(≤26周)后，SGLT2抑制剂组体质量减少1.72 kg(95%CI：-1.96～-1.48，P<0.05)；在长期药物治疗(>26周)后，SGLT2抑制剂组体质量减少2.0 kg(95%CI：-2.78～-1.81，P<0.05)。

韩国的一项52周的前瞻性观察[7]中发现,在对比基线水平恩格列净组(25 mg/d)HbA1c水平下降(-1.6±1.4)%(P<0.05)，较达格列净组(10 mg/d)(-1.2±1.4)%(P<0.05)效果更加明显。相似的结果也出现在空腹血糖(FBG)基线水平对比上，恩格列净组(25 mg/d)FBG水平下降(-65.7±53.0)mg/dl(P<0.001)，而达格列净组(10 mg/d)下降(-53.1±70.6)mg/dl(P<0.001)。在收缩压方面，恩格列净组下降(-6.0±13.4)mmHg(P<0.001)，达格列净组下降(-2.7±16.0)mmHg(P=0.030)，而2组舒张压均无明显变化。52周后恩格列净组体质量下降(-3.0±7.5)kg(P<0.001)，达格列净组体质量下降(-1.5±2.7)kg(P<0.001)，HDL-C也有很大程度的获益，恩格列净组增加(1.9±5.7)mg/dl(P<0.001)，而达格列净组无明显差异。

一项分析肥胖2型糖尿病患者应用SGLT2后的代谢及血清chemerin的研究[8]表明，观察组患者BMI、腰围、血压治疗前后变化显著，而血清chemerin，一种脂肪细胞因子，主要在肝脏和脂肪组织中高表达，可通过胰岛素信号通路影响葡萄糖的摄取，并可调节脂肪组织对胰岛素的敏感性，在观察组中的水平明显下降，且胰岛素抵抗也得以改善，但是否胰岛素抵抗的减轻与chemerin具有相关性仍需进一步研究和探讨。

3 SGLT2抑制剂的心血管保护作用

EMPA-REG OUTCOME研究[9]对新型降糖药SGLT2抑制剂恩格列净(empagliflozin)进行了大型前瞻性临床试验，2015年其发布的研究结果指出，在主要终点事件MACE:心血管死亡、非致命性心肌梗死和中风事件等，恩格列净组较对照组组发生率减少14%(P=0.04)；同时在对比次要终点事件中，恩格列净组全因病死率为5.7%，比对照组的8.3%下降32%(P<0.001)，恩格列净组中心血管病死率为3.7%，对照组病死率上升38%，达到5.9%(P<0.001)；恩格列净组在心力衰竭住院率中也较对照组显著降低(P=0.002)。CANVAS试验在2017年ADA公布的研究结果[10]中指出，坎格列净组对比对照组可明显降低主要终点事件MACE的发生率(P=0.02)；同时心力衰竭住院风险也有所下降(95%CI：0.52～0.87)。该研究结果与其他大型临床试验结果一致。一项关于达格列净(dapagliflozin)的大型临床研究DECLARE-TIMI 58试验[11]研究发现，与对照组相比试验组的心血管死亡和心力衰竭住院率均下降(P=0.005)。2019年ADA大会CREDENCE试验报告[12]指出，卡格列净显著降低主要心血管事件发生风险达20%(HR 0.80，95%CI：0.67～0.95，P=0.01)。卡格列净显著降低心力衰竭住院风险达39%(HR 0.61，95%CI：0.47～0.80，P<0.001)。2018年EASD年会上发表的CARMELINA试验[13]中，利格列汀组中患者发生导致主要终点心血管事件首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中的时间的比例为12.4%，而在安慰剂组中，相关比例为12.1%。

SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者心血管存在保护作用，具体机理仍不是很清楚。有可能是与SGLT2抑制剂的利尿、利钠、减轻体质量、降低血压及改善心肌代谢等作用相关。有研究[14]指出SGLT2抑制剂降低血压的机制与其抑制葡萄糖重吸收的同时也抑制钠离子的重吸收，由此产生的利尿作用可引起血压的下降；SGLT2对肾素—血管紧张素—醛固酮系统有阻断作用，可有效缓解肾小球及动脉的硬化，从而达到心血管的保护作用。SGLT2可有效帮助患者控制BMI，BMI的下降也能导致血压降低[14]。在一项鼠类模型实验[15]中，研究者使用阿霉素诱导小鼠发生心力衰竭，以探讨SGLT2抑制剂恩格列净对心脏功能的保护作用。该研究发现恩格列净可减少血管周围和血管间质的纤维化。表明SGLT2抑制剂可在体内保护机体免受氧化还原诱导的心脏毒性作用。β-羟基丁酸对氧化还原引起的心脏毒性有明显的保护作用，而恩格列净组小鼠体内β-羟基丁酸浓度明显增加，同时β-羟基丁酸还可增加细胞内的ATP含量，保护心肌细胞线粒体的功能。有研究[16]表明，使用SGLT2抑制剂达格列净的6个月后，血总胆固醇水平下降17.6 mg/dl，低密度脂蛋白胆固醇水平下降13.4 mg/dl，三酰甘油水平下降25.9 mg/dl，这也许是SGLT2对心血管系统产生保护作用的另一机制。

4 SGLT2抑制剂在糖尿病肾病中的作用

2019年ADA大会CREDENCE研究报告[12]指出，卡格列净降低主要终点事件(终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡)的发生风险达30%(HR 0.70，95%CI：0.59～0.82，P=0.00001)。降低终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏死亡的次要终点事件风险达34%(HR 0.66，95%CI：0.53～0.81，P<0.001)，降低终末期肾病风险32%(HR 0.68，95%CI：0.54～0.86，P=0.002)，降低透析、肾移植或肾脏死亡风险28%(HR 0.72，95%CI：0.54～0.97)，每年延缓慢性eGFR下降速度可达2.7 ml·min-1·1.73 m-2。一项针对长期HbA1c>7.0%的出院患者的随机对照试验[17]，12周后达格列净组的尿白蛋白肌酐比(UACR)从(51.1±14.2)明显下降至(37.3±9.4)mg/g(P=0.032)，尿肾损伤分子-1肌酐比值(UKIM1CR)从(502.7±106.8)至(338.4±85.7)mg/g/Cr(P=0.789)。一项联合使用达格列净和坎地沙坦的鼠类模型试验[18]指出，糖尿病对照组和接受达格列净灌胃的试验组均出现明显的尿糖排泄，尿糖浓度显著高于正常对照组。与正常对照组相比，糖尿病大鼠出现多尿和尿渗透压下降。同时研究指出在相同的尿糖排泄情况下，达格列净单用增强了肾脏尿液浓缩功能，联用坎地沙坦则进一步上调了肾脏尿液浓缩功能。

5 SGLT2抑制剂在1型糖尿病患者应用

一项随机双盲的第三阶段试验[19]对使用胰岛素治疗的1型糖尿病患者增加使用伊格列净。伊格列净组HbA1c有更大的下降[-5.1mmol/mol(-0.47%)]，对照组为[-1.3 mmol/mol(-0.11%)]，HbA1c调整后的平均差(AMD)为-3.8 mmol/mol(95%CI：-6.2～-1.5)或-0.36%(95%CI：-0.57～-0.14，P=0.001)。同时显著降低每天总胰岛素剂量为-7.35 U(95%CI：-9.09～-5.61，P<0.001)。体质量下降为2.87 kg(95%CI：-3.58～-2.16，P<0.001)。一项探索性分析[20]发现，1型糖尿病患者高水平血管肽素的浓度升高与血糖控制欠佳，较低的24 h尿量和较低的钠排泄分数相关。血管肽素是血管加压素的替代物，在1型糖尿病(T1DM)中升高，并预测肾脏疾病和心血管疾病的病死率。使用SGLT2 8周后，1型糖尿病患者血清肽素浓度在血糖控制良好情况下增加24%，而在高血糖情况下增加70%。有研究采用达格列净治疗年龄12～21岁(中位年龄18岁)、病程均值为8年的青少年1型糖尿病33例中发现，达格列净可增加610%尿糖的排泄，降低13.6%(0.92±0.2) U/(kg·24 h)的胰岛素使用量，对比对照组的胰岛素使用下降量[(1.10±0.17)U/(kg·24 h)]，这种降幅与HbA1c基限值不存在相关性，但试验组血酮(β-羟基丁酸)增加0.17 mmol/L，对比对照组的0.11 mmol/L有明显上升，其中6例患者升高达到0.6～1.0 mmol/L，其增加水平极为显著[21]。这说明SGLT2应用于1型糖尿病有效，但需要警惕其不良反应。

6 SGLT2抑制剂的不良作用

CANVAS试验[10]表明卡格列净组骨折的发生率高于对照组(15.4 vs. 11.9 人/(1 000人·年)；风险比为1.26,95% CI：1.04～1.52)。在一些鼠类动物实验中，接受坎格列净治疗增加钙溶解度，且增强钙质的吸收，尿钙排出增多[21]。其他试验也发现了其可能存在减少调节钙代谢的激素及骨转换标志物的产生，包括甲状旁腺激素(iPTH)及1，25羟维生素D[22]。有研究[23]表明，新使用SGLT2者发生酮症酸中毒的危险增大，相对磺脲类药物使用者(风险比1.53，95%CI：1.31～1.79),DPP-4抑制剂(风险比1.28，95%CI：1.11～1.47)，GLP-1受体激动剂(风险比1.34，95%CI：1.12～1.60)，二甲双胍(风险比1.31，95%CI：1.11～1.54)。Chen等[24]对5个双盲随机空白对照试验(n=847人)进行荟萃分析发现，伊格列净组尿路感染或低血糖患者比例与安慰剂组相似。与安慰剂组相比，伊格列净组出现尿路感染或低血糖的风险较轻，但生殖道感染风险略有增加。一项回顾性队列研究[25]对加拿大安大略省管理数据库中66岁以上的糖尿病患者进行研究，比较SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂的新使用者在30 d内的生殖道真菌感染或尿道感染的发生率，分析21 444例SGLT2抑制剂使用者和22 463例DPP-4抑制剂使用者，发现人群中使用SGLT2抑制剂30 d后出现生殖器感染是DPP-4抑制剂使用者的2.47倍(调整后的风险比2.47，95%CI：2.08～2.92，P<0.001)，尿路感染风险则是0.89倍(95%CI：0.78～1.00，P=0.05)。

7 总结与展望

综上所述，SGLT2抑制剂是当前新型的降糖药，具有不依赖于胰岛β细胞功能的降血糖作用，为很多胰岛功能较差的糖尿病患者带来希望，特别是1型糖尿病患者。SGLT2抑制剂单药使用或与其他降糖药联合使用均有较好的降血糖效果，安全性较好，同时可改善机体代谢，具有降血脂、降尿酸、抗氧化等心血管和肾脏保护作用。但其具体发生机制尚不明确，需要进一步研究。