新生儿牛奶蛋白过敏诊治进展

王兆康，黄淑清

随着工业的发展，环境及饮食受化学物质污染加重，人类过敏性疾病的发病率呈上升趋势。牛奶蛋白过敏症(CMPA)为食物过敏的最常见疾病，由于各地检测方法不同及地域人种的各异，各地发病率报道不一致，欧美等发达国家报道其发病率为2.0%～7.0%[1]，我国多家研究中心报道为0.83%～3.5%[2]，而新生儿牛奶过敏由于其临床表现缺乏特异症状及体征，严重程度不一，又缺乏特异检查指标确诊或排除牛奶蛋白过敏，目前尚无统一的专家共识，国内外研究均少，因此常导致误诊或漏诊。新生儿CMPA不仅影响消化系统功能，亦影响3岁以下婴幼儿的生长发育，因此新生儿CMPA越来越备受医学界的重视。

1 发病机制

CMPA是牛奶中的多种蛋白作为过敏原诱导机体发生的抗原抗体反应，分为IgE介导和非IgE介导及混合介导[3]，婴幼儿CMPA多是IgE介导免疫反应，而新生儿多非IgE介导的免疫反应[4]。配方奶和普通牛奶可引起机体过敏的蛋白质有十几种，其中最重要的过敏原是α乳白蛋白和β乳球蛋白，其稳定性好，即使煮沸、高温、脱水等处理，仍保留抗原的生物学活性。婴幼儿免疫系统处于Th2占优势的不平衡状态，当机体接触牛奶蛋白时易刺激免疫系统Th2细胞产生特异性IgE抗体，与牛奶α乳白蛋白和β乳球蛋白发生抗原抗体复合物免疫反应，即IgE介导的免疫反应。大部分新生儿CMPA为非IgE介导，其机理不明，可能与新生儿免疫和消化功能不成熟，消化酶对食物蛋白处理能力不足，加上肠壁通透性高，食物蛋白通过肠壁吸收量增加，当机体免疫系统Th1和Th2平衡被破坏，Th1细胞诱导机体发生剧烈炎性反应有关[5]。

2 临床表现

2.1 早产儿CMPA的特殊性 早产儿由于入住NICU几率高于足月儿，混合或人工喂养率高于足月儿，所以发生CMPA几率高于足月儿。研究发现，32周以前的早产儿极少出现CMPA，几乎所有早产儿CMPA的症状均出现在纠正胎龄32周后，其原因可能与早产儿在30～32周前免疫未发育成熟有关[6]。研究表明，CMPA的发生有赖于Th1及Th2细胞的功能成熟，而免疫系统在32周才发育成熟，所以在32周前，由于缺乏Th1及Th2的应答，机体难以启动过敏反应；早产儿由于摄入奶量极少，过少的过敏原不足引起免疫反应。研究表明，早产儿出现CMPA时间往往晚于足月儿，平均23 d发病，临床表现以消化道症状为主，极少发生特应性皮炎或呼吸道症状[7]。由于早产儿CMPA在发病时间及临床表现上与坏死性小肠结肠炎有极其相似的地方，应引起重视，以免因误诊导致不必要的禁食及不合理使用抗生素。

2.2 新生儿CMPA表现 新生儿CMPA发病隐匿，多在生后10 d开始出现临床表现[8]，极少数病情严重或母亲孕期有牛奶接触病史者可在生后1 d即发病。CMPA表现无特异性，可累及多个器官，以皮肤及消化道症状为主，发生率为50%～60%，表现为湿疹样皮疹、红斑、腹泻、血便及拒奶等。研究显示，CMPA出现消化道症状与牛奶蛋白诱发的过敏性嗜酸细胞性胃肠炎、过敏性直肠结肠炎、食物蛋白诱导小肠结肠炎综合征有关。20%～30%患者出现呼吸系统症状，以喘息样呼吸或咳嗽为主，几乎所有患者出现生长发育延迟等全身症状，极少患者出现休克。临床表现各异，可单一出现，亦可同时多个系统表现并存。发病急缓与个体有关，在接触过敏原后1 h内出现症状为速发过敏反应，而1 h后出现者为迟发过敏反应[9]，两者机理不同。

新生儿CMPA根据临床表现及对机体危害程度分为：(1)轻—中度：主要出现各系统的临床表现，如呕吐、腹胀、腹泻、血便、湿疹或血管神经性水肿，但未明显影响婴幼儿的生长发育，无器官衰竭表现[10]。(2)重度：出现以下任一症状者：拒奶，喂养困难，反复呕吐或慢性腹泻而导致生长受限，中—大量血便导致血红蛋白下降，严重、迁延不愈湿疹样特异性皮炎，气道梗阻或急性喉头水肿导致的呼吸困难，休克[11]。

3 诊断方法

新生儿CMPA由于缺乏特异性临床表现及有效的实验室确诊检查，易误诊或漏诊。英国一项多中心研究表明，新生儿CMPA的诊断84%为临床诊断，了解其母亲接触牛奶史或患儿本身牛奶喂养病史基础上，分析反复呕吐、腹胀、腹泻、血样便等症状与牛奶摄入时间关系而做出诊断[12]。国内除临床表现外，尚借助一些实验室检查协诊，包括有嗜酸性粒细胞相关检查、血清牛奶特异性IgE抗体检测、皮肤点刺试验、特应性斑贴试验及牛奶回避激发试验。

3.1 嗜酸性粒细胞相关检查 CMPA除出现与过敏性疾病类似的外周血嗜酸性粒细胞升高外，常同时存在外周血白细胞计数升高，血红蛋白下降，C反应蛋白升高。大便检查镜检嗜酸性粒细胞(>10 个/HP),直肠黏膜活检提示嗜酸性粒细胞侵润(15～20 个/HP)。

3.2 血清牛奶蛋白特异性IgE抗体检测 对IgE介导的CMPA有协助诊断作用，该检查对IgE介导的CMPA特异性高，但敏感性低，仅适用于以皮疹为主的CMPA。由于新生儿CMPA仅约5%为IgE介导的免疫反应，故在新生儿应用受限。

3.3 皮肤点刺试验 主要用于协助诊断IgE介导的CMPA，敏感性与特异性均高，但患儿较痛苦，不易被家属接受，同样在新生儿应用受限。

3.4 特应性斑贴试验 常用于非IgE介导的过敏性疾病的协助诊断，在国外医疗界已广泛应用于新生儿CMPA的早期诊断，甚至已经用于早产儿CMPA的诊断。但由于缺乏大数据临床试验研究，需进一步多中心大数据试验研究证实[13]。新生儿CMPA多为IgE介导过敏性疾病，故该检查在新生儿CMPA应用前景较大。

3.5 牛奶回避激发试验 对于怀疑是CMPA患者，立即回避牛奶2～4周，症状减轻或消失，再给予牛奶或激发剂口服，如能再次诱发过敏症状出现，即可确诊，是目前医疗界公认的诊断CMPA金标准。

4 新生儿CMPA的治疗现状

对过敏原回避和脱敏治疗是过敏性疾病最有效方法。使机体产生免疫耐受是过敏性疾病的治疗目的。免疫耐受是指进食原过敏食物不再发生不良反应，且开放性食物激发试验结果阴性[14]。对于CMPA患者，回避牛奶和应用氨基酸奶粉、深度水解奶替代治疗是目前公认的最有效手段。

4.1 纯母乳喂养 β牛奶乳球蛋白和α乳白蛋白是CMPA的最主要过敏原，而人乳不含此蛋白，因此，对于新生儿，母乳是最安全的食物。研究表明，6个月内婴幼儿纯母乳喂养，完全可满足机体的生长发育。但由于β乳球蛋白和α乳白蛋白及一些可以导致过敏的食物蛋白可以通过乳汁导致新生儿发生CMPA，故对于CMPA患儿的母亲，要注意回避牛奶、饮料、鸡蛋及坚果等。研究表明，延迟牛奶的摄入，可减少新生儿发生CMPA，但由于皮肤接触等暴露途径难以回避，因此，长期的过敏食物回避并不利于口服耐受的产生，反而有增加过敏性疾病的风险[15]。

4.2 替代配方治疗 2岁以下由于生长发育迅速，需要的蛋白质量相对大，但消化系统未成熟，对常规食物消化和吸收能力受限，动物奶源蛋白仍是生长发育的主要蛋白来源，以满足机体生长发育需要。替代配方奶目前有三种：氨基酸奶粉、深度水解蛋白奶粉、部分水解配方奶粉。部分水解蛋白配方奶在生产时将部分过敏蛋白质化学水解，但仍还有较大的肽链，具有逐渐诱导机体产生免疫耐受作用，故仅用于CMPA的预防，已确诊CMPA患儿不推荐使用[16]。深度水解奶的氮以游离氨基酸和<1 500 kda的肽链形式存在，改变了其空间结构和过敏原表位的序列，降低了其抗原性，用于CMPA的预防和治疗[17]，对于90%的患者有效，临床上尚有约10%CMPA患儿不能耐受深度水解奶，此类患儿需要应用氨基酸奶粉治疗。由于氨基酸奶粉完全由游离氨基酸按一定比例配制，无肽链存在，因此没有抗原性，可以被95%的CMPA患儿接受。

4.3 其他哺乳动物奶替代 研究表明，应用山羊奶可降低CMPA过敏率，该临床研究少，病例数少，并未得到专家认可。大数据研究表明，其他哺乳动物的乳汁，如绵羊奶、山羊奶等同样具有导致CMPA患儿过敏的β乳球蛋白和α乳白蛋白，因此，其他哺乳动物乳汁并不能预防CMPA[18]。

5 新生儿CMPA治疗研究进展

5.1 益生菌治疗与CMPA 研究表明，肠道益生菌，特别是双歧杆菌，可通过下调患者IgE抗体的产生进而调控机体的免疫应答，促使患儿Th1、Th2免疫系统的动态平衡，从而降低CMPA的发病率，特别是对以过敏性湿疹为表现的CMPA效果显著[19]。

5.2 25羟维生素D水平与CMPA 研究表明，25羟维生素D与儿童CMPA发病率呈U型线性关系，CMPA可影响肠道对25羟维生素D的吸收，导致25羟维生素D水平低于同龄正常儿，在一定程度上，25羟维生素D缺乏可增加CMPA的发病率，但过高同样可导致其发病率增加。维生素D对食物过敏的作用机制可能是维生素D在细胞和遗传水平上调节免疫功能，抑制机体过敏反应[20]。25羟维生素D与IgE介导的过敏性疾病呈负相关[21]，对于新生儿CMPA中IgE介导患儿，补充25羟维生素D可降低发病率，但新生儿大部分为非IgE介导，其临床应用有限。

5.3 免疫治疗与CMPA 免疫治疗在众多过敏性疾病的作用已是医疗界的共识，CMPA同样是免疫系统Th1/Th2的失平衡，通过免疫治疗人为促使Th1/Th2达到新的平衡，理论上可以减少CMPA，这可能是CMPA治疗很有研究价值的方向。但目前为止，国内外均无相关研究。

5.4 脱敏治疗与CMPA 对过敏原回避和脱敏是过敏性疾病最有效的治疗方法。脱敏治疗在过敏性鼻炎、荨麻疹及哮喘等过敏性疾病中均已证实有效，并广泛用于临床，但用于婴幼儿特别是新生儿CMPA尚无报道。临床上，由氨基酸奶粉逐渐过渡到深度水解奶，再过渡到适度水解奶、普通配方奶，除有机体产生耐受，其实质亦是脱敏治疗。临床上如何研究出更加有效、低风险的脱敏剂用于治疗CMPA，是很有前途的研究方向[22]。

6 小 结

新生儿CMPA已被越来越多的儿科医师重视，目前主要依靠饮食史和临床表现诊断，牛奶回避及激发试验是确诊的金标准。皮肤点刺等仅对少数患者有协助诊断价值。坚持母乳喂养是最佳预防方法，但母亲仍需注意回避高敏食物。对于母乳不足的高危CMPA患儿，部分水解奶可以起到预防作用，治疗主要是牛奶回避，给予深度水解奶或氨基酸奶粉。益生菌及25羟维生素D可能有利于CMPA的治疗，免疫及脱敏治疗具有很大的研究价值。早产儿CMPA与喂养不耐受、坏死性小肠结肠炎症状相似，容易导致误诊，需引起临床医师重视，早期诊断、治疗是保证CMPA新生儿健康成长的重要环节。