肝癌高危人群的确定和筛查策略

王雪莹 寇长贵 张扬雨 何华 陶雪蓉 姜晶

1 吉林大学第一医院临床研究部,长春130021；2 吉林大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室，长春130021

肝癌是我国第三大恶性肿瘤， 新发病例数占全球的55%，已成为我国严重的公共卫生问题[1-2]。 因肝癌患者经临床确诊时多为中晚期，错过早期最佳治疗时机，人群的5 年生存率仅为12.1%[3]。 若通过肝癌筛查发现早期患者可以进行肝移植、手术切除或经皮消融等有效治疗，将极大改善肝癌患者的预后和生存期，因此及早确定肝癌高危人群、采用科学的肝癌筛查方法和策略，是肝癌防控的关键。

一、肝癌高危人群及筛查预测模型

既往报道指出，肝癌的危险因素包括肝硬化、HBV 和/或HCV 感染、慢性感染、过量饮酒、非酒精性脂肪肝、黄曲霉素、肝癌家族史、肥胖、2 型糖尿病和吸烟[4]。不同国家和地区对于肝癌高危人群有着不同的定义。 我国《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》指出，肝癌高危人群包括各种原因引起的肝硬化、HBV 和/或HCV 感染、长期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黄曲霉毒素污染食物、 以及有肝癌家族史等的人群，年龄40 岁以上的男性风险更大[5]；而日本肝病学会将肝癌高危人群分为超高危 （HBV 和/或HCV 引起的肝硬化） 和高危（HBV 和/或HCV 慢性感染， 及非HBV 和/或HCV 相关性肝硬化）两组，并建议前者每3～4 个月、后者每6 个月进行一次筛查[6]；美国肝脏疾病研究协会（AASLD）建议任何起因的肝硬化患者和风险较高的非肝硬化HBV 感染者（包括40 岁以上的亚洲男性、50 岁以上的亚洲女性、有肝癌家族史者、任何年龄的非洲或北美非洲裔）进行筛查和监测[7]；欧洲肝病协会（EASL）对肝癌高危人群的定义与AASLD 相似，但EASL 还建议HCV 感染的非肝硬化患者和晚期（F3）肝纤维化者也要进行肝癌筛查[8-9]。

目前，许多研究者利用基本病史信息和常规检查指标来建立肝癌早期预测模型。2005 年Han 和Ahn[10]建立了最早的肝癌个体化预测模型（IPM），纳入了年龄、性别、HBV 感染、HCV 感染、肝硬化、嗜酒、慢性肝炎和血清ALT 等8 个危险因素， 此模型可以根据预测值大小将高危人群进一步分层，并在外部慢性肝病队列得到较好的验证。 与Han 不同的是，2010 年Yang 等[11]针对乙型肝炎患者建立的3 个肝癌风险预测模型还考虑了肝癌家族史，模型1 纳入的危险因素包括年龄、性别、肝癌家族史、HBeAg 水平、嗜酒和血清ALT，模型2增加了HBV DNA 水平， 模型3 在模型2 的基础上又加入HBV 基因分型， 三个模型均具有较好的预测能力。 2017 年Sharma 等[12]建立的Toronto HCC Risk Index（THRI）模型的危险因素包括年龄、性别、肝硬化病因和血小板，对肝硬化患者具有较好的肝癌发生预测能力。 2020 年，侯金林教授团队发表了全球首个跨病因和种族的慢性肝病患者的肝癌风险预测模型——aMAP 评分，基于患者的年龄、性别两个基本信息和白蛋白、胆红素和血小板三个实验室常测指标，能够准确、简便、可靠地预测不同肝病人群肝癌发生风险[13]。肝癌筛查模型能根据预测值更好地确定不同危险程度的高危人群，从而采取不同的筛查策略，在提高筛查成本效益的同时还能提高早期诊断率[14]。

二、肝癌筛查的血清学指标

血清学标志物检测方法简便、快捷、无创、患者易于接受，在肝癌筛查中发挥着重要作用。在日本，AFP、AFP 异质体（AFP-L3）和异常凝血酶原（DCP）作为肝癌早期筛查标志物已联合应用，早期肝癌患者检出率和5 年生存率分别为68%和45.2%[15-16]，远高于中国和美国，表明血清生物标志物在肝癌早期筛查中具有广阔的应用价值。 一些新型血清标志物，如miRNAs、高尔基体-73（GP-73）、5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）等也逐渐成为肝癌筛查的研究热点。

1. AFP

AFP 是肝癌筛查最经典的血清学指标。 一项Meta 结果显示，当AFP 使用20 ng/mL 作为截断值时，AFP 检测肝癌的合并灵敏度和特异性分别为0.71 和0.92[17]。由于有40%的早期肝癌患者AFP 水平是正常的， 且AFP 的表达水平与肿瘤大小、HBV 和HCV 感染、肝硬化、其他肿瘤如肝内胆管癌的存在和孕期等多种因素相关[18]。因此，AFP 不适合用作肝癌早期筛查和早期诊断的单独指标，但AFP 与其他血清学指标或超声联合却可以很好地提高肝癌检出的灵敏度和特异性[19]，探寻AFP 与其他血清学指标的联合应用是当前肝癌筛查的研究热点。

2. AFP-L3

AFP-L3 是AFP 与小扁豆凝集素（LCA）结合形成的一种AFP 异质体。 以AFP-L3 占AFP 总表达量的百分比（AFPL3%）≥10%为阳性临界值，其诊断肝癌的特异性高达95%以上，极好地补充了AFP 特异性不足的缺点[2]。 研究发现AFPL3%升高较影像学检查阳性早出现3～28 个月， 且AFP-L3%阳性预测肝癌发生的正确率为94%[20]。 因此，AFP-L3 对早期特异性诊断肝癌有着重要意义。

3.DCP

DCP 是由维生素K 缺乏诱导产生的凝血酶原蛋白的异常形式[21]。 有研究表明，DCP 对于区分各阶段肝癌、肝硬化或慢性肝炎患者具有较高的灵敏度和特异度[22]。 2012 年一项大规模、多中心研究发现，中国肝癌患者中，血清DCP 水平与AFP 之间无相关性，单独DCP 的特异度达90%，两者的联合检测较单独使用AFP 灵敏度显著增高[23]， 表明DCP 和AFP联合检测在肝癌早期筛查中有更好的应用价值。

4. miRNAs

外周血miRNA 是一种高度保守的单链非编码小RNA。通过分析肝癌患者和正常人血清样本中有显著差异的miRNA， 可筛选出对肝癌患者有潜在指示作用的标志物。Zhou 等[24]从137 份血浆样品中的723 种miRNAs 筛选出7个 miRNA （miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、miR-26a、miR-27a 和miR-801）组成的早期肝癌诊断分子标志物，可以早期准确诊断肝癌，灵敏度和特异性均在80%以上。 Zhang等[25]发 现3-miRNA 模 型（miR-92-3p、miR-107 和miR-3126-5p）诊断早期肝癌患者的AUC 为0.975；诊断AFP 低表达肝癌患者的AUC 为0.971；与AFP 结合诊断早期肝癌的效能更高，AUC 达到0.988。 血清miRNA 作为肝癌早期筛查的潜在标志物已展现出良好的应用前景。

5.GP-73

GP-73 在正常人肝细胞中的表达量极低甚至不表达，但在肝癌患者的血清中表达明显升高。许多研究表明GP-73 比AFP 有更高的灵敏度和特异性，GP-73 的灵敏度范围69%～83%，特异性范围73%～97%[26]。 Xiao 等[27]发现GP-73 联合AFP 的检测效能较好，AUC 高达0.972，高于各自单独的诊断效能，两者联合检测肝癌的灵敏度和特异性分别为90.91%和98.86%。 综上，GP-73 可为肝癌的早期筛查提供可靠的参考。

6. 5-hmC

5-甲基胞嘧啶（5mc）是DNA 胞嘧啶环中第五碳通过脱氧核苷酸甲基转移酶（DNMT）甲基化所形成，5mc 经过Teneleven translocation（TET）的氧化作用形成5-hmC。 许多研究表明5-hmC 与癌症和基因调控相关，具有组织特异性，且具有液体活检技术的方便性，5-hmC 有望在精准医学方面成为一类新的癌症表观遗传学标志物[28-29]。Cai 等[30]利用5-hmC 检测技术5-hmC-Seal 捕获外周血cfDNA 中的5-hmC 序列，测定分析5-hmC 水平。 通过对2 554 例样本的检测发现，肝癌组中5-hmC 的判别评分高于健康对照组，且早期肝癌评分也显著高于慢性乙型肝炎患者或肝硬化患者，具有较好的区分能力。高度敏感的5-hmC 液体活检技术在肝癌早期筛查和发现中可能具有较好的应用前景。

7.异常糖链糖蛋白（TAP）

TAP 是一种正常细胞恶变时由于其表面糖链结构异常变化产生的异常糖链糖蛋白-钙组蛋白复合物。 TAP 检测在多种肿瘤的早筛和早诊中具有广泛应用[31]，尤其对消化道肿瘤的筛查和诊断效能较高[32]。 有研究表明，和肝硬化组相比，肝癌患者的TAP 水平明显升高， 且单独检测TAP 的灵敏度较AFP 高， 两者协同检测的敏感性显著高于单独AFP 或TAP 检测，有助于肝癌的早期诊断[33-34]，加之TAP 不会受肝细胞分化及各种炎症细胞的干扰，具有比较稳定的特性，对肝癌的早期诊断和辅助鉴别肝硬化和肝癌具有重要价值。

三、肝癌筛查的影像学检查

1.超声检查

超声检查具有无风险和无侵入性的特点，患者接受度良好，成本适中，大多数国家都将超声作为肝癌高危人群的一线筛查和监测方式[8]。 一项Meta 分析显示，超声可以在出现临床表现之前检测到大多数肝癌，合并灵敏度为84%，但检出早期肝癌的效果较差，灵敏度仅为47%[35]。 此外，由于肝硬化患者通常以纤维隔膜和再生结节为特征，超声检测时其产生的影像会影响早期小肿瘤的识别[8]，因此在肝硬化背景下超声筛查肝癌极具挑战性，高度依赖超声医生的经验和设备的质量。2019 年一项研究提示造影增强超声可能成为筛查肝硬化患者中肝癌的较好选择[36]。

2.Fibro Scan

Fibro Scan 是一种无创且能定量测定肝脏硬度的方法，通过瞬时弹性成像的原理测量肝脏硬度值。 许多研究集中在使用Fibro Scan 模型来预测肝癌发生的风险[37]，以更早地发现肝癌或采取早期预防措施， 但其在诊断肝癌方面Fibro Scan 也具有较高的效能[38]。 一项关于Fibro Scan 诊断原发性肝癌准确性的Meta 分析结果显示，肝脏硬度值（LS）诊断原发性肝癌的合并灵敏度和特异性分别为0.66 和0.78， 提示Fibro Scan 在肝癌早筛方面也有一定应用价值[39]。

3.其他影像学检查

目前尚未有数据支持使用CT 或动态磁共振成像（MRI）来监测肝癌[8]。 有研究发现，一年2 次的超声检查（71.4%）要比CT（66.7%）灵敏度更高，且总成本更低[40]。 除成本效益外，CT 在成像时存在辐射暴露和肾损伤的风险也限制了其在肝癌筛查方面的应用[41]。MRI 虽是肝癌最敏感的成像方式，但其成本比CT 高达5 倍[42]，可及性低于CT。 考虑到以上因素，CT或MRI 都不是理想的肝癌筛查方法。

三、展望

早期确认肝癌高危人群，并通过筛查尽早识别肝癌可以为患者提供更多的治疗选择并改善患者预后。 不同国家和地区对肝癌高危人群的定义虽有不同，但所有指南均建议HBV和HCV 来源的肝硬化患者进行肝癌筛查与监测， 肝癌风险预测模型的建立对识别和区分高危人群也具有一定指导意义。 肝癌的筛查策略主要包括血清学和影像学检查。 血清学指标成本和侵入性均较低， 适合作为肝癌筛查的主要手段。AFP 作为筛查肝癌最经典的指标也存在其不足之处，目前探索灵敏度和特异度较高的、可以补充或联合AFP 的新型血清标志物成为关注的热点。 影像学方法由于其高度准确性在肝癌筛查中的重要性不容忽视。 使用超声对高风险群体进行肝癌监测已被广泛接受，但目前需要进一步的研究来评估更先进的成像模式（如CT 和MRI）的成本效益，以及影像学方法和血清学指标联合筛查肝癌的效果评价。 总之，对肝癌发病人数占全球一半以上的中国来说，找到适合中国人群的肝癌筛查方案并进行有效地实施，将对我国肝癌的防控防治具有重要意义。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突