3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)脲的晶体结构及密度泛函理论研究

陈冬梅，陈玉梅，吴清梅，周志旭

(1.贵州大学药学院，贵阳 550025；2.贵州省合成药物工程实验室，贵阳 550025)

0 引 言

脲又称尿素，自1828年德国化学家弗里德里希·维勒合成尿素，标志着有机化学的开始。脲类化合物及其衍生物在农业、化学和医药学方面有着悠久的应用历史。在农业领域，由于取代脲类化合物具有生物活性可作为除草剂、除虫剂和农药等。而在医药学领域，由于尿素能与蛋白质和受体靶点形成多个稳定的氢键，使药-靶相互作用负责特定的生物活性以及药物特性[1-5]。因此在开发设计新的能与疾病靶点作用的药物时，以脲为基础的衍生物成为了药物设计的基础。此外，含脲的化合物可作为降糖药[6]、抗菌药[7]、抗肿瘤药物[8-13]。而在化妆品中可作为保湿成分[14]。3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)脲是新药研发的重要中间体，但目前暂无其合成方法报道。

本文以3-氨基苯硼酸频哪醇酯为起始原料，经酰化和氧化反应合成了目标化合物3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)脲(1)，如图1所示。其结构经核磁共振氢谱(1H NMR)、红外光谱(FT-IR)、核磁共振碳谱(13C NMR)、质谱(MS)和X射线单晶衍射等方法确证，其优势构象利用Gaussian 09软件包在B3LYP/6-311+G(2d，p)[15-16]模式下经密度泛函理论(DFT)计算得到。对化合物1进行构象分析以及对比X-射线单晶衍射的结构和DFT优化的结构，揭示了3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)脲的一些理化性质。

图1 化合物1的合成路线

1 实 验

1.1 仪器与试剂

DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(上海科升仪器有限公司)；85-2B型磁力搅拌器(上海禾汽玻璃仪器有限公司)；YH-A2002型电子天平(瑞安市英衡电器有限公司)；ZF-7三用紫外分析仪(巩义市予华仪器有限责任公司)；SHZ-D(III)循环水式多用真空泵(上海互佳仪器有限公司)；Advance DMX400型核磁共振仪(Bruker公司，400 MHz，TMS为内标)；旋转蒸发仪(东京理化器械株式会社，N1200系列)；T-4型熔点仪(北京泰克仪器有限公司)。

实验所用试剂均为市售化学纯或分析纯，并按要求进行纯化处理。

1.2 合 成

1.2.1 2-(叔丁基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲的合成(3)

在500 mL单口瓶中，加入三光气(9.48 g，3.37 mmol)和200 mL 二氯甲烷，室温搅拌10 min，待溶解完全后，加入3-氨基苯硼酸频哪醇酯(20.0 g，4.6 mmol)。搅拌1 h后，减压浓缩蒸除多余溶剂和易挥发组分，加入200 mL二氯甲烷；在冰水浴下依次缓慢加入三乙胺(18.84 g，9.9 mmol)和叔丁胺(17.42 g，10 mmol)，升温至48 ℃搅拌2 h，薄层色谱法(TLC)检测反应完全。冷却至室温，除去溶剂，加入150 mL 1 mol/L稀盐酸，析出白色固体。抽滤，滤饼用100 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，干燥得粗品。将粗品用200 mL乙醇重结晶，得到白色颗粒状固体23.29 g，收率为80.31%。

1.2.2 3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)脲的合成(1)

取化合物3(0.10 g，1 mmol)和适量的甲醇加入100 mL的单口烧瓶中，搅拌至完全溶解后，在冰浴条件下加入30%质量分数过氧化氢(2.24 g，10 mmol)，后升至室温下反应2 h。将反应液倒入水中，析出固体。抽滤，干燥得到白色固体0.31 g，收率为47.69%。m.p.: 168.7～169.1 ℃；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:9.13(d,J=0.17 Hz, 1H), 8.08(d,J=3.1 Hz, 1H),6.94(t,J=5.5 Hz, 1H),6.69-6.59(m, 1H),6.30-6.22(m, 1H), 5.90(d,J=3.2 Hz, 1H),0.138-0.109(m, 1H);13C NMR(101 MHz, DMSO-d6)δ: 158.13,154.78, 142.16, 129.69, 108.63, 108.42, 104.96, 49.79, 29.49; FT-IR(KBr,v/cm-1): 3 823.14, 3 214.04, 2 979.00, 1 738.59, 1 646.44, 1 469.04, 874.25。

1.3 X-射线晶体结构测定

表1 化合物1的晶体数据和结构测定细节

1.4 DFT计算

利用 Gaussian 09 软件包在 B3LYP/6-311+G(2d, p)模式下进行 DFT 计算。用GuassView 5.0程序[19]提取几何、电子和能量参数解出晶体的最优构象。

2 结果与讨论

2.1 晶体结构分析

3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)脲为单斜方P21/n空间群，晶胞尺寸为a=1.181 42(6)nm，b=1.762 00(8)nm，c=1.179 02(5)nm。目标化合物1的晶胞堆积图、氢键图、晶体结构与 DFT 优化结构图如图2、图3所示；部分键长、键角数据列于表2。图2(b)显示氢键主要由分子内酚羟基氧原子与脲基团中氮上的氢原子、酚羟基上氢原子与脲基团中羰基氧原子形成氢键。如：O(1)-H(1)…O(2)(0.180 5 nm)、O(4)-H(4A)…O(3)(0.181 3 nm)、N(3)-H(3A)…O(1)(0.221 5 nm)、N(1)-H(1A)…O(4)(0.217 2 nm)。分子之间的强氢键作用使分子在堆积过程中形成无限延长的链，稳定有机分子晶体。

图2 化合物1的晶胞堆积图(a)和氢键图(b)

图3表示化合物1的晶体结构和DFT优化结构图。由表2数据可知化合物1晶体中O(1)-C(1)、O(2)-C(7)、O(4)-C(13)和O(3)-C(18)的计算长度分别为0.136 9 nm、0.121 9 nm、0.137 1 nm和0.121 9 nm，表明分子a和分子b中的键长非常相似。其次，O(1)-C(1)-C(6)、N(1)-C(7)-N(2)、O(4)-C(13)-C(12)和N(4)-C(18)-N(3)的键角分别为122.2°、114.1°、122.3°和114.9°，表明分子a和分子b中的键角也高度相似。C(7)-N(1)-C(5)、N(1)-C(7)-N(2)和C(7)-N(2)-C(8)的键角分别为126.9°、114.1°和125.9°，均接近于120°；N(1)-C(5)、N(1)-C(7)、N(2)-C(7)和N(2)-C(8)的键长分别为0.140 92 nm、0.137 25 nm、0.134 34 nm和0.147 92 nm；这些数据表明苯环与叔丁基对于脲基团的电子离域作用相似，而由于羰基的电负性使C(5)-N(1)的键长比C(7)-N(1)稍长，这些因素均对化合物1晶体的三维结构起到一定稳定作用。

表2 化合物1和构象异构体1-4的键长、键角

图3 化合物1的晶体结构(a,b)与 DFT 优化结构图(c)

2.2 构象确定

分子的构象对其物理和化学性质影响较大。因此，构象分析在解析结构中起关键作用。通过Spartan 08 程序[20]对化合物1进行初始构象分析，再使用 Gaussian 09 软件包在B3LYP/6-311+G(2d,p)模式下对所有可能的构象异构体进行几何优化和频率计算，得到4个构象异构体如图4所示。这4个构象异构体之间的区别主要是以苯环酚羟基和脲结构的取向，导致不同构象的产生。计算得到化合物1构象异构体占有比例分别为1-1(58.88%)、1-2(18.45%)、1-3(15.87%)、1-4(6.80%)。将1的晶体结构与DFT优化后的结构进行比较发现构象1-4与分子一致，其中分子b和分子a的结构高度接近。并且正如预期的那样，化合物1的大部分计算几何参数与X射线数据接近。

图4 化合物1相对稳定和相对不稳定的构象异构体

2.3 分子的静电势

静电势在分析分子间的相互作用力、分子间的反应部位以及分子识别方面都起着重要的作用。为了更好的理解标题化合物1分子间的相互作用，使用B3LYP/6311+G(2d, p)方法研究了构象体1-4的分子静电势(与晶体结构相同)。在静电势图中，分子表面不同静电势用不同的颜色表示，静电势值按红色<橙色<黄色<绿色<蓝色的顺序增加。如图5所示，在脲基团的羰基O(2)和酚羟基上的O(1)原子被负电荷集中包围，这说明可能有亲核攻击位点。此外，正电荷区主要位于脲基团和酚羟基的氢原子上，而脲基团C7也有正电荷分布。

图5 构象体1-4的分子静电势图

2.4 前沿分子轨道

最高占有分子轨道(HOMO)和最低占有分子轨道(LUMO)是参与分子内电荷转移的主要分子轨道。两个轨道决定着分子的电子得失和转移能力，决定着分子间反应的取向等重要化学性质。因此研究这两个轨道的能量及能级差对研究分子的化学性质有非常重要的意义。为了研究构象体1-4的化学稳定性(与晶体结构相同)，使用B3LYP/6-311+G(2d，p)方法计算了最高占有分子轨道能量(EHOMO)，最低占有分子轨道能量(ELUMO)及其轨道能隙(ΔE)。如图6所示，其中分别用红色和绿色表示正负区域。EHOMO和ELUMO的值分别为-0.620 4 eV和-5.909 2 eV，能级差ΔE=-5.288 8 eV。对于计算得出的轨道能隙值，意味着化合物1电子跃迁不容易发生，并且具有良好的化学稳定性和较低的动力学稳定性。

图6 构象1-4的HOMO和LUMO图

3 结 论

本文通过酰化和氧化两步反应得到了脲类衍生物3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)脲，并经溶剂挥发法得到其单晶。目标化合物结构经FT-IR，1H NMR，13C NMR、MS和X射线单晶衍射等确证，并对其进行了晶体学研究和构象分析。研究结果表明3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)脲晶体结构主要由分子间氢键作用和电子离域作用来增加晶体稳定性和形成晶体的三维结构，并且DFT优化的分子结构与X-射线衍射确定的晶体结构一致。根据实验和计算数据分析，标题化合物具有良好的化学稳定性。