强直性脊柱炎遗传易感基因的研究进展及趋势

刘宏艳 魏华

【摘 要】 强直性脊柱炎的发病与基因组成、感染因子和免疫反应功能障碍等因素相关。目前研究证实，人类白细胞抗原（HLA）-B27基因与强直性脊柱炎存在极强的相关性，并已被纳入国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）推荐的中轴型脊柱关节炎诊断标准中;此外，其他易感基因如肿瘤坏死因子-α、低分子量蛋白酶、内质网氨基酸肽酶-1、白细胞介素-23/白细胞介素-17等相关基因在强直性脊柱炎的发病中也发挥重要作用。

【关键词】 脊柱炎，强直性;易感基因;HLA-B27;发病机制;研究进展;综述

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种主要累及骶髂、脊柱关节等轴性关节的慢性炎症性疾病，以骶髂关节炎、脊柱炎为特征，也可出现周围关节、肌腱末端等关节组织病变[1]。AS的组织病理特征包括关节滑膜和韧带附着点的慢性炎症、炎症细胞增生、血管翳形成、骨侵蚀、关节囊和组织纤维化、骨化，最终发展为关节强直[2]。腰背部疼痛、晨僵为AS患者的早期症状，晚期患者可发生脊柱强直和畸形，给患者的劳动能力、生活质量、经济造成严重影响。临床上AS的诊断主要依据其症状、体征和影像学检查，但由于其起病缓慢而隐匿，影像学上出现明显的骶髂关节破坏时已非疾病早期，严重影响疾病的诊治及预后。基于长期的研究发现，AS是由多基因共同作用的遗传性疾病，遗传风险度 > 90%。因此，了解AS的遗传易感基因对研究其发病机制及探索新的治疗方法至关重要。

1 主要组织相容性复合体（MHC）基因

MHC基因是基因组中基因密度最高的区域之一，也是免疫应答发生的重要部分。近年来，通过高密度单核苷酸多态性（SNP）芯片分析大力推动了MHC区域的关联研究，并发现MHC编码的变异对AS的遗传风险影响为20.44%[3]。在MHC区域中与AS存在相关性的基因主要包括：人类白细胞抗原（HLA）-B27、HLA-B60、HLA-DRB1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、低分子量蛋白酶体（LMP）等，以下主要对其中几个基因总结近几年的研究成果及最新观点。

1.1 HLA-B27基因 HLA-B27是第一个被证实与AS易感性密切相关的特定分子。在全球范围内，针对不同人种、民族和区域的研究结果既有极大的相似性，又有差异性。但总体而言，AS患者HLA-B27基因检出率高达58%～97%，而健康者HLA-B27基因携带率仅为l%～8%[4]。在诊断上，HLA-B27与AS的发生有强相关性;在风险上，HLA-B27阳性者患AS的风险是阴性者的300倍[5]。而对于HLA-B27阳性者而言，TREML2基因突变又是导致其发展为AS的易感基因之一[6]。

目前，已知的HLA-B27等位基因为HLA-B27*01到HLA-B27*106，根据其增加和降低关节激肽亲和力的作用分为易感等位基因和保护等位基因。其中，HLA-B27*02、HLA-B27*04和HLA-B27*05被称为AS的

易感等位基因，而HLA-B27*06、HLA-B27*09被称为AS的相对保护等位基因。现随着基因工程技术的进步与发展，HLA-B27等位基因的相关性研究取得了惊人突破。在中国的一项研究中，MA等[7]开发了一种新的序列特异性引物高分辨聚合酶反应（PCR-SSP）技术来识别HLA-B27等位基因，并发现HLA-B27*07与AS患者关节外表现和家族遗传史相关，HLA-B27*05与男性发病相关。在此基础上，HLA-B27*05又被发现与AS患者早发髋关节强直相关，并可使用其作为AS早发髋关节强直早期诊断的重要参考指标[8]。

目前，HLA-B27在AS发病机制中的作用尚不明确，存在分子模拟假说、未折叠蛋白假说、致关节肽假说、免疫耐受失败假说等，各种假说之间相互独立且重叠，但其中仍有部分环节缺乏理论支持，其最终机制尚需进一步研究证实。

1.2 TNF-α相关基因 TNF-α又称恶病质素，位于6P21.3。1995年，BRAUN等[9]最早通過对AS患者骶髂关节活检研究发现，患者骶髂关节滑膜内可检测到大量的TNF-α mRNA，从而开启了TNF-α和AS的相关性研究。在TNF-α基因多态性与AS的相关性研究中，JI等[10]发现，TNF-α（-308）GA + AA基因型与AS疾病进展程度相关，TNF-α（-850、-857）基因多态性与AS易感性相关，而其携带的CC基因型和C等位基因可能是AS的保护基因。当然，在TNF-α与AS的相关性研究中，并非所有研究结果均一致，有时甚至出现如VERJANS等[11]少数相反的研究结果。现阶段，TNF-α被认为是AS发病过程中关键的促炎因子之一，参与了关节初始炎症、骨降解、新骨生长和关节融合作为修复尝试的过程[12]。当然，TNF-α除作为炎症因子外，也是AS生物治疗的靶点。应用TNF-α抑制剂可以有效控制大多数AS患者的临床症状及全身炎症反应，对延缓脊柱结构进展也发挥至关重要的作用[13]，改善了关节炎的治疗现状，成为临床不可或缺的药物之一。

除了研究TNF-α在AS中的作用，对TNF超家族结构相关细胞因子进一步行基础生物学研究，更有助于了解这些细胞因子的病理生理作用。目前，与AS易感性相关的凋亡诱导配体（TRAIL）及其相关受体（TRAIL-R）轴活性缺陷已在动物实验和临床研究中顺利开展[14]。在动物实验中，已经证明TRAIL是通过TRAIL-R1和TRAIL-R2诱导小鼠CD8+ T细胞凋亡;在AS患者中，TRAIL-R2使间充质干细胞凋亡增加，导致细胞的免疫抑制潜力大幅度降低，被认为是AS发病的因素之一[15]。现已发现TRAIL-R1[16]、TRAIL-R2[15]、TRAIL-mRNA和sTRAIL（可溶性TRAIL）[17]在AS患者中水平显著高于健康对照组;但由于TRAIL-1在AS中的病理生理机制尚不明确，因此，AS患者中TRAIL-1水平持续显著升高的原因值得进一步研究。

1.3 LMP基因 LMP基因编码了蛋白酶体亚基，是一种多聚酶复合物，可以将蛋白质降解为肽，参与MHCⅠ类分子抗原呈递过程中抗原的浆胞处理。LMP2和LMP7亚基是HLA编码的干扰素诱导蛋白，其中，LMP2编码LMP2A和LMP2B两个等位基因[18]。目前，LMP基因多态性影响AS和其他自身免疫性疾病易感性的机制尚不清楚，有可能是LMP2或LMP7基因多态性通过影响可用肽谱来影响HLA-B27个体的疾病表达，首先通过与HLA-B27结合，然后通过呈递给自身反应性细胞毒性T细胞导致AS发病。对挪威AS患者LMP2基因多态性的研究发现，在AS患者中LMP2B与急性前葡萄膜炎（AAU）发病相关[19]。然而，一项针对亚洲和高加索人群的Meta分析发现，LMP2Cofl多态性和AS相关，但与AAU无关[20]。以上研究结果显示，LMP2基因多态性与AS相关，但具体位点及表现可能不同，提示其具有异质性，而地理差异和基因变异差异可能是造成异质性的主要原因;因此，尚需对不同民族行进一步研究。

免疫蛋白酶体抑制剂可减缓不同自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、桥本甲状腺炎）动物模型的疾病进展[21]。LMP7抑制剂主要影响自身免疫性疾病发生、发展的两条途径，途径一：LMP7抑制剂阻止幼稚T辅助细胞向体外极化的Th细胞分化，从而减少白细胞介素（IL）-17的分泌。途径二：LMP7抑制剂特异性抑制T细胞抗原受体（TCR）激活的T细胞和内毒素刺激人外周血管细胞和小鼠脾细胞，进而大幅度减少促炎细胞因子的释放[22]。两条途径分别通过抑制促炎细胞因子的分泌和释放来延缓疾病的进展，发挥着不可忽视的作用，提示其是一个有前途的治疗自身免疫性疾病的药物靶点。

2 非MHC基因

目前，除HLA-B基因外，还存在至少36个基因座与AS相关，主要包括非MHC基因以及HLA-B27基因以外的其他HLA-B等位基因，且已发现超过114个非MHC编码的变异对AS遗传风险的影响为7.38%[3]。在非MHC区域中与AS相关的基因尤以内质网氨基肽酶-1（ERAP-1）和IL-23/IL-17免疫通路相关基因为主。

2.1 ERAP-1相关基因 ERAP-1是锌金属肽酶M1家族中的一员，发现于内质网内，编码于5p15，可优先切割长度超过9个氨基酸的肽段，而对8个氨基酸的肽段或更短的肽段失去活性，在氨基肽酶中发挥独特的作用，被称为“分子标尺”。相反，ERAP-2更擅长切割短肽，对长肽的切割效率大幅度降低[23]。全基因组关联研究（GWAS）带来了一项有望阐明MHCⅠ类分子在疾病中致病作用的新发现，即ERAP-1和ERAP-2是MHCⅠ相关疾病的突出危险因素[24]，其中，ERAP-1被认为是与AS相关性最强的非MHC基因，约占AS遗传总风险的26%[25]。ERAP-1和ERAP-2在氨基酸序列及三维结构上存在许多相似之处，具有50%的同源性，ERAP-2也已被证实能够以相同的方式来补充ERAP-1介导的前体肽修剪[26]，在AS发病当中与ERAP-1具有协同作用。在ERAP-1基因多态性与AS的相关性研究中，一项针对中国人群的Meta分析研究了10个SNP位点（rs27980、rs27037、rs7711564、rs27434、rs27582、rs27044、rs30187、rs10050860、rs2287987、rs7711564），结果显示，rs27037T是AS的危险位点，而rs30187C是AS的保护位点，其他8个位点与AS发病并无相关性[27]。

有临床研究显示，ERAP-1与AS的关联仅限于HLA-B27阳性患者，并认为在HLA-B27基因缺失的情况下两者之间并无关联[28]。同时，体外实验也进一步证实了只有AS相关HLA-B27亚型存在时ERAP-1功能才可改变细胞蛋白表达[25]。虽然ERAP-1与HLA-B27之间相互作用的机制尚不明确，但已知的是ERAP-1的活性降低了HLA-B27分子的稳定性，ERAP-1可以通过与AS相关的HLA-B27亚型而不是与AS无关的HLA-B27亚型来处理肽的表达，从而导致AS发生[29]。也有学者认为，对于HLA-B27阳性的AS患者，在抗原呈递细胞时，ERAP-1多态性可以改变与HLA-B27结合的肽段的序列和长度，沉默的ERAP-1可以抑制HLA-B27自由重链（FHC）在细胞膜表面的表达和Th17细胞的活化，从而导致AS的发生[30]。CORTES等[31]研究也发现，ERAP-1多态性在AS中与HLA-B27和HLA-B40基因存在密切的交互作用，且此组合是目前发现的交互作用最强的基因对。

2.2 IL-23/IL-17免疫通路相关基因 辅助性T细胞（Th细胞）可表達TCR-αβ和CD4+分子，识别抗原受MHCⅡ类分子的限制，对机体免疫具有重要的调节功能。Th17是近年新发现的Th亚群，主要分泌IL-17。IL-17是皮肤和黏膜防御各种微生物的关键，能够耐受体内微生物群。IL-23由肠道上皮分泌，其信号传导会增加下游IL-17和IL-22的分泌[32]。首个被发现的IL-23的应答细胞为Th17细胞，后续发现γδT细胞、肥大细胞、固有淋巴细胞和NK细胞也对IL-23起调节作用，并且不同IL-23应答细胞对AS发病机制所起的作用可能受病灶部位和微环境影响[33]。

IL-17通常被认为与银屑病、多发性硬化症、炎症性肠病有关，但在骨水平上，IL-17可以直接或通过与RANKL相互作用来刺激破骨细胞，发生骨侵蚀，导致骨质减少和骨质疏松，最常见于AS患者。近年来，随着高通量技术的进步，使得IL-23/IL-17免疫通路相关基因与AS的相关性备受关注，并取得了一致的研究结果。在HLA-B27转基因鼠的脊柱关节炎模型中发现，IL-23/IL-17免疫通路明显活化，未折叠与错误折叠的HLA-B27蛋白均可使巨噬细胞活化，促进IL-23分泌[34]。除动物实验外，AS患者血清中IL-16、IL-23和转化生长因子-β含量也明显升高，且IL-23含量与IL-17呈明显正相关[35]。IL-17主要作用于炎症反应的效应期，增强T细胞在成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和上皮细胞中的启动，促进IL-1、IL-6、IL-8、TNF等多种炎症因子的释放，发挥致炎作用;反过来，这些炎症因子也可正反馈地与IL-17产生协同作用，从而放大炎症，GWAS也将多个与IL-17相关的基因鉴定为AS发展的危险基因[36]。如中轴型脊柱关节炎患者骶髂关节SPARCC评分与IL-6水平呈明显正相关，临床上可将IL-6作为监测骶髂关节病变的血清标志物[37]。IL-10基因位于1号染色体1q31-q32，其在AS患者中水平明显高于健康对照组[38]，而后对该区域的多个SNP位点研究发现，-1082G/A、-819C/T、-592C/A均与AS发病相关[39]。较高的IL-22基因拷贝数变异可引起AS骨质增生的病理过程，而较低的基因拷贝数又可能是AS的保护因子[40]。IL-22基因拷贝数变异的高低对AS患者存在截然不同的影响，其临界值尚需进一步的检测研究。

3 其他基因

除上述基因外，一些新的基因亦被发现与AS相关。有研究显示，miR-155[41]、miR-214[42]均可导致AS发病。IRF8基因啟动子的异常甲基化也可通过调节mRNA的表达进而促进AS的发生[43]。近期，LIAO等[44]研究发现，酪氨酸激酶（JAK）-1和JAK-3的表达与AS患者炎症反应呈正相关，而后，又发现轴突导向蛋白（Sema）3A与AS发病呈正相关，与Sch?ber检验呈负相关，且可作为AS关节外表现的预测指标。新的研究可能尚存在局限性，但为进一步阐明其发病机制提供了新的方向与观点。

4 小 结

总之，AS的发生、发展较为复杂，由多种易感基因共同影响着疾病的发生与演变;但其机制尚不明确，目前仍需大量开展高精度、大样本、深层次的关联研究，为AS致病位点的确定提供可靠支撑，为阐明AS的发病机制提供理论基础，为AS的诊断与治疗提供新的方法与靶点。

参考文献

[1] SAYED AJ，SHI J，ROY BS，et al.Patients with ankylosing spondylitis treatment by golimumab：a systematic review and meta-analysis[J].Eur Spine J，2020，29（8）：1813-1822.

[2] SIEPER J，BRAUN J，DOUGADOS M，et al.Axial spondyloarthritis[J].Nat Rev Dis Primers，2015，9（1）：15013.

[3] ELLINGHAUS D，JOSTINS L，SPAIN SL，et al.Analysis of five chronic inflammatory diseases identifies 27 new associations and highlights disease-specific patterns at shared loci[J].Nat Genet，2016，48（5）：510-518.

[4] LIU X，HU X，ZHANG X，et al.Role of rheum polysaccharide in the cytokines produced by peripheral blood monocytes in TLR4 mediated HLA-B27 associated AAU[J].

BioMed Res Int，2013（1）：431232.

[5] SEIPP MT，ERALI M，WIES RL，et al.HLA-B27 typing：evaluation of an allele-specific PCR melting assay and two flow cytometric antigen assays[J].Cytometry B Clin Cytom，2005，63（1）：10-15.

[6] FENG Y，HONG Y，ZHANG X，et al.Genetic variants of TREML2 are associated with HLA-B27-positive ankylosing spondylitis[J].Gene，2018，668（1）：121-128.

[7] MA HJ，YIN QF，LIU Y，et al.Polymorphisms of human leukocyte antigen B27 on clinical phenotype of spondyloarthritis in Chinese[J].J Clin Lab Anal，2018，32（2）：e22275.

[8] 熊春翔，卫小春，尹东，等.强直性脊柱炎早发髋关节强直与HLA-B27基因亚型的易感性研究[J].中国组织工程研究，2019，23（23）：3710-3715.

[9] BRAUN J，BOLLOW M，NEURE L，et al.Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis[J].Arthritis Rheum，1995，38（4）：499-505.

[10] JI Y，YANG X，YANG L，et al.Studies on correlation between single-nucleotide polymorphisms of tumor necrosis factor gene and different stages of ankylosing spondylitis[J].Cell Biochem Biophys，2013，67（3）：915-922.

[11] VERJANS GM，BRINKMAN BM，VAN DOORNIK CE，et al.Polymorphism of tumour necrosis factor-alpha（NF-alpha）at position-308 in relation to ankylosing spondylitis[J].Clin Expl Immunol，1994，97（1）：45-47.

[12] SIEPER J，APPEL H，BRAUN J，et al.Critical appraisal of assessment of structural damage in ankylosing spondylitis：implications for treatment outcomes[J].Arthritis Rheum，2008，58（3）：649-656.

[13] AJRAWAT P，TOUMA Z，SARI I，et al.Effect of TNF-inhibitor therapy on spinal structural progression in ankylosing spondylitis patients：a systematic review and meta-analysis[J].Int J Rheum Dis，2020，23（6）：728-743.

[14] MORALES-LARA MJ，CA?ETE JD，TORRES-MORENO D，et al.Effects of polymorphisms in TRAILR1 and TNFR1A on the response to anti-TNF therapies in patients with rheumatoid and psoriatic arthritis[J].Joint Bone Spine，2012，79（6）：591-596.

[15] LIU Z，GAO L，WANG P，et al.TNF-α induced the enhanced apoptosis of mesenchymal stem cells in ankylosing spondylitis by overexpressing TRAIL-R2[J].Stem Cells Int，2017（1）：4521324.

[16] KARADAG DT，TEKEOGLU S，YAZICI A，et al.

TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor 1 in patients with ankylosing spondylitis[J].J Clin Rheumatol，2020，26（6）：242-247.

[17] ZAI XY，YAN L，HAO W，et al.Preliminary clinical measurement of the expression of TNF-related apoptosis inducing ligand in patients with ankylosing spondylitis[J].

J Clin Lab Anal，2008，22（2）：138-145.

[18] GLYNNE R，POWIS SH，BECK S，et al.A proteasome-related gene between the two ABC transporter loci in the classⅡ region of the human MHC[J].Nature，1991，353（6342）：357-360.

[19] PLOSKI R，FLAT? B，VINJE O，et al.Association to HLA-DRB1*08，HLA-DPB1*0301 and homozygosity for an HLA-linked proteasome gene in juvenile ankylosing spondylitis[J].Hum Immunol，1995，44（2）：88-96.

[20] QIAN Y，CHEN B，SHENG X，et al.The LMP2 CfoI polymorphism is associated with ankylosing spondylitis（AS）risk but not with acute anterior uveitis（AAU）：a meta-analysis[J].Medicine，2019，98（45）：e17804.

[21] LIU H，WAN C，DING Y，et al.PR-957，a selective inhibitor of immunoproteasome subunit low-MW polypeptide 7，

attenuates experimental autoimmune neuritis by suppressing T17-cell differentiation and regulating cytokine production[J].FASEB J，2017，31（4）：1756-1766.

[22] MUCHAMUEL T，BASLER M，AUJAY MA，et al.

A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis[J].Nat Med，2009，15（7）：781-787.

[23] MPAKALI A，GIASTAS P，MATHIOUDAKIS N，et al.

Structural basis for antigenic peptide recognition and processing by endoplasmic reticulum（er）aminopeptidase 2[J].J Biol Chem，2015，290（43）：26021-26032.

[24] L?PEZ DE CASTRO JA，ALVAREZ NC，BRITO A，et al.

Molecular and pathogenic effects of endoplasmic reticulum aminopeptidases ERAP1 and ERAP2 in MHC-I-associated inflammatory disorders：towards a unifying view[J].Mol Immunol，2016，77（1）：193-204.

[25] SANZ-BRAVO A，CAMPOS J，MAZARIEGOS MS，et al.

Dominant role of the ERAP1 polymorphism R528K in shaping the HLA-B27 Peptidome through differential processing determined by multiple peptide residues[J].Arthritis Rheumatol，2015，67（3）：692-701.

[26] LORENTE E，BARRIGA A，JOHNSTONE C，et al.Concerted in vitro trimming of viral HLA-B27-restricted ligands by human ERAP1 and ERAP2 aminopeptidases[J].

PLoS One，2013，8（11）：e79596.

[27] 李琳芸，彭长华，梅冰，等.中国人群强直性脊柱炎与ERAP-1基因多态性的相关性Meta分析[J].检验医学，2018，33（6）：481-485.

[28] CORTES A，HADLER J，POINTON JP，et al.Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci[J].

Nat Genet，2013，45（7）：730-738.

[29] HAROON N，TSUI FW，UCHANSKA-ZIEGLER B，et al.

Endoplasmic reticulum aminopeptidase 1（ERAP1）exhibits functionally significant interaction with HLA-B27 and relates to subtype specificity in ankylosing spondylitis[J].Ann Rheumc Dis，2012，71（4）：589-595.

[30] CHEN L，RIDLEY A，HAMMITZSCH A，et al.Silencing or inhibition of endoplasmic reticulum aminopeptidase 1

（ERAP1）suppresses free heavy chain expression and Th17 responses in ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis，2016，75（5）：916-923.

[31] CORTES A，PULIT SL，LEO PJ，et al.Major histocompatibility complex associations of ankylosing spondylitis are complex and involve further epistasis with ERAP1[J].Nat Commun，2015，6（1）：7146.

[32] BROWN MA，KENNA V，WORDSWORTH BP.Genetics of ankylosing spondylitis：insights into pathogenesis[J].

Nat Rev Rheumatol，2016，12（2）：81-91.

[33] KENNA TJ，BROWN MA.The role of IL-17-secreting mast cells in inflammatory joint disease[J].Nat Rev Rheumatol，2013，9（6）：375-379.

[34] DELAY ML，TURNER MJ，KLENK EI，et al.HLA-B27 misfolding and the unfolded protein response augment interleukin-23 production and are associated with Th17 activation in transgenic rats[J].Arthritis Rheum，2009，60（9）：2633-2643.

[35] TAYLAN A，GUNAY N，KOZACI DL，et al.Evaluation of the T helper 17 axis in ankylosing spondylitis[J].Rheumatol Int，2012，32（8）：2511-2515.

[36] RANGANATHAN V，GRACEY E，BROWN MA，et al.Pathogenesis of ankylosing spondylitis-recent advances and future directions[J].Nat Rev Rheumatol，2017，13（6）：359-367.

[37] 魏禺，王鳳仙，梁军，等.中轴型脊柱关节炎患者MRI测定骨髓水肿与炎症细胞因子的相关性[J].江苏医药，2018，44（3）：323-327.

[38] RUDWALEIT M，SIEGERT S，YIN Z，et al.Low T cell production of TNFalpha and IFNgamma in ankylosing spondylitis：its relation to HLA-B27 and influence of the TNF-308 gene polymorphism[J].Ann Rheum Dis，2001，60（1）：36-42.

[39] IVANOVA M，MANOLOVA I，MITEVA L，et al.Association of IL-12B genetic polymorphism with the susceptibility and disease severity of ankylosing spondylitis[J].

J Rheumatol，2012，39（1）：135-140.

[40] ZHANG X，LI X，HAN R，et al.Copy number variations of the IL-22 gene are associated with ankylosing spondylitis：a case-control study in Chinese Han population[J].Hum Immunol，2017，78（9）：547-552.

[41] 李文清.強直性脊柱炎患者外周血miR-155表达及Th17/Treg平衡的关系[J].山西医科大学学报，2019，50（2）：235-240.

[42] KOOK HY，JIN SH，PARK PR，et al.Serum miR-214 as a novel biomarker for ankylosing spondylitis[J].Int J Rheum Dis，2019，22（7）：1196-1201.

[43] CHEN M，WU M，HU X，et al.Ankylosing spondylitis is associated with aberrant DNA methylation of IFN regulatory factor 8 gene promoter region[J].Clin Rheumatol，2019，38（8）：2161-2169.

[44] LIAO HT，LIN YF，CHOU CT，et al.Semaphorin 3A in ankylosing spondylitis[J].J Microbiol Immunol Infect，2019，52（1）：151-157.

收稿日期：2020-09-07;修回日期：2020-10-15