强直性脊柱炎氧化应激及中医药干预研究

黄旦+刘健+方妍妍+万磊+宋倩+郭锦晨+周巧

【摘 要】 文章从氧化应激与强直性脊柱炎之间的关系及中医药干预作一综述，揭示强直性脊柱炎的发生发展机制，并探讨中医药抗氧化应激在强直性脊柱炎防治领域的作用。

【关键词】 脊柱炎，强直性；氧化应激；中医药；综述

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性、进行性自身免疫性疾病，病变主要累及中轴关节，引起脊柱强直和纤维化，并可出现关节外多系统受累，致残性高[1-2]。本病以青年男性多发，20岁左右是发病高峰[3]。研究发现，AS的发生与遗传、炎症、免疫及环境等因素有关，但本病最确切的发病机制尚不明确[4]。氧化应激（oxidative stress，OS）是指当机体受到有害刺激时，体内氧化和抗氧化系统失衡，活性氧自由基（ROS）与活性氮自由基（RNS）的生成速率大于清除速率而在体内蓄积，并引起一系列生物反应的过程。近年来有文献报道AS的发病与OS之间有着非常重要的关系[5-6]。本文就AS与OS的关系及中医药干预作一简单探讨。

1 OS概述

OS可以由正常细胞代谢产生，或急、慢性感染产生，也可以由环境污染、紫外线辐射及吸烟、饮酒、饮食等外界诱导因素产生引起。当机体遭受内外界不良刺激时，体内处于氧化与抗氧化系统失衡的状态，而体内ROS与RNS生成过多，超过机体自我清除能力，并可导致正常细胞传导中断，引起组织损伤[6-7]。ROS包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）和羟自由基（-OH）等；RNS包括一氧化氮（NO）、二氧化氮（NO2）和过氧化亚硝酸盐（ONOO-）等。ROS产生过多，氧化损伤DNA而改变细胞的生物活性，引起坏死及凋亡，破坏蛋白质构象而致其变性及功能丧失，失去细胞信号转导功能，作用于膜磷脂的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化反应，使生物膜的完整性和流动性遭到破坏[8]。OS严重影响细胞周期和凋亡过程，最后导致组织损伤，疾病发生。

机体具有中和与减轻活性氧毒性反应功能的抗氧化系统，主要包括酶类抗氧化剂与非酶类抗氧化剂，对维持机体对抗氧化性损伤具有重要意义。酶类抗氧化剂如：超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和过氧化氢酶（CAT）等。其中SOD和CAT是一种重要抗氧化剂，是清除ROS的关键酶，对氧化与抗氧化平衡起着关键作用，该酶能清除脂质过氧化物，对抗OS反应，其升高可减轻氧自由基对组织细胞的过氧化损伤，具有明显的抗炎症、抗感染和抑制脂质过氧化反应的效应，并可促进受损细胞的康复，其高低可反映内皮细胞抗氧化损伤程度[9-11]。

2 OS与AS

适度的OS维持人体的正常生理功能，然而ROS与RNS生成增多，导致OS水平升高，直接氧化和损伤DNA、脂质和蛋白质等生物大分子，诱发常见疾病如心脏病、风湿性疾病、糖尿病及帕金森病等[12-16]。AS是一种主要影响脊柱与骶髂关节的慢性炎性疾病，炎症伴随促炎细胞因子过度表达抑制成骨分化与骨形成过程，且炎症反应使中性粒细胞激活产生ROS。本团队在前期研究中发现，AS患者红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β显著升高，IL-4、IL-10显著降低

（P < 0.01或P < 0.05），AS发病可能与外周血B、T淋巴细胞减少与B细胞活化增强有关，B细胞异常浸润聚集，分泌炎性细胞因子，从而损伤机体SOD和CAT，使RNS和ROS水平升高，氧自由基大量聚集，抑制关节软骨细胞基质及Ⅱ型胶原的合成，严重损伤软骨细胞的形态和功能，导致AS发病[9]。

2.1 国外研究 Olama等[17]分别选取35例AS患者和健康对照组进行研究，发现AS组ESR、CRP、总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、对氧磷酶（PON）、芳香脂酶（ARE）、丙二醛（MDA）等明显高于健康对照组，减少血清PON与ARE，血清MDA浓度升高，说明OS与AS的活动有关。Karkucak等[18]研究抗肿瘤坏死因子制剂对AS患者OS的影响，结果发现，抗肿瘤坏死因子制剂治疗后抗OS总水平高于健康对照组，且OS水平及OS标志物低于健康对照组，AS患者存在OS，抗氧化治疗效果明显。Dogru等[19]研究AS患者体内抗氧化剂巯基/二硫键的平衡，结果发现，在

69例AS患者与60例对照组中，AS患者的总巯基含量明显低于对照组，AS活动期患者的总巯基含量明显低于稳定期患者，且与疾病活动指数及疼痛程度评分呈负相关（P < 0.05）。Kucuk等[20]研究颈动脉内膜中层厚度（CIMT）与低密度脂蛋白（LDL）/高密度脂蛋白（HDL）比率的关系，以及OS标记物缺血修饰白蛋白（IMA）、总抗氧化水平（TOS）与AS患者的关系，发现AS患者中CIMT、LDL/HDL、IMA、TOS均高于健康对照组（P < 0.05），高水平的CIMT、LDL/HDL、IMA、TOS是AS患者易患冠心病的危险因素。

2.2 国内研究 刘磊等[21]观察60例AS患者SOD水平，发现其中有38例患者SOD低于正常水平，无高于正常参考值水平。经统计分析得出，AS患者SOD水平与疼痛程度（VAS）、疾病活动指数、躯体功能指数、BAS-G、炎症指标和中医证候积分呈负相关性（P < 0.01或P < 0.05）。说明疾病活动、症状体征的加重、免疫炎症反应均从不同程度影响AS患者SOD水平，而AS患者抗氧化能力的降低导致了病情的加重。刘健等[22]选取120例AS患者作为研究组，60例健康成人作为对照组，结果发现，58.33%的AS患者存在肺功能降低，高于正常對照组，肺功能参数及SOD、CAT及总抗氧化能力显著下降，通路蛋白（Keap1、Nrf2）、ROS、RNS、MDA及免疫炎症指标显著上升（P < 0.05），肺功能参数FEV1、MVV、PEF、FEF50、FEF75与抗氧化指标、IL-4、IL-35等抑炎细胞因子呈正相关，与Keap1、Nrf2、氧化指标、IL-18、TNF-α、ESR、CRP等致炎细胞因子呈负相关。其认为AS的发病及肺功能下降与Keap1、Nrf2表达上升，Keap1-Nrf2-ARE信号通路活化，机体氧化与抗氧化系统失衡，氧化水平升高和抗氧化能力明显下降，促使免疫炎症指标升高，最终导致发病。赵铁等[23]探讨风湿性疾病湿热证的共性代谢物组特征，选取AS湿热证患者30例，痛风湿热证患者29例，健康对照组44例，结果发现，α-羟基丁酸、磷酸和甘露糖在AS和痛风湿热证组血清中均明显高于健康对照组，而乙醇胺则明显下降。认为α-羟基丁酸的升高与OS有关，并结合其课题组之前的研究得出OS及与之直接或间接相关的脂质代谢异常可能与风湿病湿热证实质密切相关[24]。

3 中醫药干预

AS属中医学“痹证”“大偻”范畴。近年来，越来越多的研究表明，中医药在抑制AS患者OS状态方面疗效显著。有学者认为，中药活性成分可通过直接、间接方式终止自由基未成对电子的配对，终止氧化反应[25]。

齐亚军等[26]研究中药复方新风胶囊（药物组成：黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣）治疗对AS患者B、T淋巴细胞衰减因子（BTLA）和OS指标的影响，将140例AS患者随机分为新风胶囊组和柳氮磺吡啶组，每组70例。结果发现，新风胶囊组治疗后外周血BTLA+CD3+T细胞、BTLA+

CD4+T细胞、TAOC、SOD、IL-4、SF-36显著升高，ROS、MDA、TNF-α、ESR、CRP、VAS、BASDAI、BASFI、BAS-G显著降低，且优于对照组（P < 0.05）。说明新风胶囊能有效降低机体内异常免疫炎症反应和OS损伤，从而有效延缓或抑制关节软骨病变，改善AS患者关节症状，提高生活质量。

徐黎明等[27]将95例AS患者随机分为观察组60例和对照组35例，观察组在对照组治疗基础上加用复方玄驹胶囊（由黑蚂蚁、淫羊藿、蛇床子、枸杞子提取制成）治疗，观察组总有效率为95%，对照组总有效率为77.1%。与同组治疗前比较，2组BASDAI、BASFI降低（P < 0.01）；与对照组比较，观察组治疗后BASDAI、BASFI降低（P < 0.05）。其认为复方玄驹胶囊辅助治疗AS疗效较好，有显著的抗炎镇痛作用，可能与其清除氧自由基、调节免疫有关。

齐峰等[28]观察补肾强督方联合隔物温和灸对AS急性发作的影响，将86例急性期AS患者随机分为对照组42例和观察组44例，观察组给予补肾强督方（药物组成：补骨脂、杜仲、川续断、牛膝、烫狗脊、赤芍、生地黄、熟地黄、薏苡仁、防风、桂枝、当归、独活、干姜）联合隔物温和灸治疗，对照组给予常规西药治疗。结果显示，观察组总有效率明显高于对照组（P < 0.05），且在改善患者症状、体征及炎性指标方面优于对照组（P < 0.05），其认为与提高红细胞SOD活性和血浆脂质过氧化物含量及抑制氧自由基酶类物质释放有关。

4 总 结

OS在AS的发生、发展及治疗中起着非常重要的作用。对OS与AS的研究可加深对AS发病机制的认识，可以推动开发更有效的治疗AS的药物和指导临床正确使用现有药物，从而更好地防治AS及其并发症。

然而，在OS对AS的作用机制及抗氧化治疗的研究中，存在一些尚未解决的问题：①研究OS对蛋白质的作用，寻找与能量代谢相关酶，寻找抗氧化治疗突破口。②急需建立与中医病证相符合的统一的AS动物模型，以满足不同实验研究需要。同时加强中医药抗氧化的实验研究，以进一步明确中医药的抗氧化机制。③进一步针对OS在AS过程中的信号传导途径及干预方式进行研究，寻找治疗突破口。

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收稿日期：2016-08-27；修回日期：2016-10-11