乳腺癌患者骨质疏松性椎体骨折相关因素分析

黄顺发 蔡思清 孙晓琪 吴培丽 黄雪清

福建医科大学附属第二医院放射科，福建 泉州 362000

乳腺癌和骨质疏松症在世界范围内都是常见疾病并也是亟须解决的医学难题。骨质疏松症患病率增加的一个重要风险因素是肿瘤治疗引起的[1]。随着疾病筛查、诊断和治疗技术的进步，乳腺癌患者的生存时间明显延长。早期雌激素受体阳性乳腺癌患者通常接受辅助内分泌治疗，以消除雌二醇对乳腺组织的有害影响。然而，目前的证据表明，接受芳香化酶抑制剂和绝经前妇女服用他莫昔芬加速了骨量丢失，从而导致骨质疏松性骨折风险提高[2]。本研究旨在探索乳腺癌患者治疗前后骨质疏松性椎体骨折率的变化及其相关影响因素，并及时提示患者通过生活方式和药物治疗来预防治疗性骨量丢失，降低椎体骨折率，由此改善乳腺癌患者术后生存质量。

1 材料和方法

1.1 一般资料

选择2014年1月至2019年4月在福建医科大学附属第二医院就诊且临床资料完整的478例乳腺癌患者为病例组，年龄26～83岁，平均 48.6岁；体质指数(body mass index，BMI)15.24～39.56 kg/m2，平均23.65 kg/m2；选择2018年10月至2019年12月就诊的500例无乳腺癌病史妇女为对照组，年龄20～83岁，平均 51.0岁，两组年龄相匹配。

1.2 纳入标准

①所有病例组患者经病理确诊并行免疫组化检测；②所有患者均有治疗前与治疗后标准的胸部X线侧位片。

1.3 排除标准

①长期服用激素、维生素D、钙剂等药物的患者；②患有肝肾疾病、甲状旁腺功能亢进、免疫性疾病等；③高能创伤、创伤后畸形、转移性肿瘤、肺结核、Scheuermann氏病、先天性脊柱畸形、退行性脊柱侧弯畸形或胸部X线侧位片不清晰的患者[3]。

1.4 研究方法

1.4.1基本资料：收集所有研究对象的基本资料，包括年龄(岁)、身高(cm)、体重(kg)，以及病例组乳腺癌分子亚型、治疗时间(年)、治疗情况(化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗)等资料。

1.4.2X线片摄取：采用数字化X线摄影拍摄胸部侧位片，根据Genant半定量法如图1，对所有研究对象的胸部侧位片T4-L1椎体进行评估。评判标准：根据椎体高度变化程度(Hx)分为4级：①正常(Grade 0级)：Hx<20 %；②轻度骨折(Grade 1级)：20 %≤Hx≤25 %；③中度骨折(Grade 2级)：25 %40 %。

图1 Genant半定量椎体骨折分级Fig.1 Genant semi-quantitative vertebral fracture classification

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 乳腺癌患者的基本资料

本研究中乳腺癌患者的基本资料，见表1。

表1 乳腺癌患者的基本资料[n( %)]Table 1 Basic information of the patients[n( %)]

2.2 对照组与乳腺癌患者治疗前的椎体骨折患病率比较

对两组进行χ2检验，见表2，结果显示，对照组的椎体骨折率高于乳腺癌患者治疗前组，且差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 对照组与乳腺癌患者治疗前组的椎体骨折率比较(n)Table 2 Comparison of vertebral fracture rate between control group and the group of breast cancer patients before treatment(n)

2.3 对照组与乳腺癌患者治疗后的椎体骨折患病率比较

将乳腺癌患者治疗后组和对照组按年龄分为≤50岁组、>50岁组，分别进行χ2检验，结果显示，见表3。A组中，对照组的椎体骨折率与乳腺癌患者治疗后组差异具有统计学意义(P<0.05)；B组中，两组差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 对照组与乳腺癌患者治疗后组的椎体骨折率比较(n)Table 3 Comparison of vertebral fracture rate between control group and the group of breast cancer patients after treatment(n)

2.4 乳腺癌患者治疗前后的椎体骨折率的比较

对乳腺癌患者治疗前后的椎体骨折率以及中重度椎体骨折率进行χ2检验，见表4、表5，结果显示，治疗后的椎体骨折率及中重度椎体骨折率均明显高于治疗前，且差异具有统计学意义(P<0.05)。

表4 乳腺癌患者治疗前后的椎体骨折率比较(n)Table 4 Comparison of the incidence of the vertebral fracture in breast cancer patients before and after the treatment(n)

表5 乳腺癌患者治疗前后的中重度椎体骨折率比较(n)Table 5 Comparison of the incidence of moderate and severe vertebral fractures in breast cancer patients before and after treatment(n)

2.5 乳腺癌患者治疗后的椎体骨折率的相关因素分析

2.5.1单因素分析：根据Genant半定量椎体骨折分级，将治疗后的乳腺癌患者分为A组(正常)、B组(轻度椎体骨折)和C组(中重度椎体骨折)，对乳腺癌患者治疗后的年龄、BMI、乳腺癌分子亚型(Luminal A、Luminal B、Triple-Negative及HER2+)、治疗时间、治疗方式(化疗、化疗+内分泌治疗)进行单因素分析，见表6。结果显示，年龄、治疗时间、治疗方式在A、B、C三组组间差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗时间和治疗方式在A、B两组组间差异具有统计学意义(P<0.05)；年龄和治疗时间在A、C两组组间差异具有统计学意义(P<0.05)；年龄在B、C两组组间差异具有统计学意义(P<0.05)。

表6 对影响椎体骨折的因素进行单因素分析[n( %)]Table 6 Univariate analysis of factors affecting vertebral fractures[n( %)]

2.5.2多因素分析：将患者年龄、治疗时间和治疗方法这几个因素引入Logistic回归模型，见表7。结果显示，治疗时间和年龄是影响椎体骨折的危险因素，治疗时间>2年发生椎体骨折的风险增大2.736倍；随着年龄的增加，发生椎体骨折的风险增大，年龄每增加1岁椎体骨折的可能性是原来的1.081倍；而内分泌治疗在多因素分析中差异没有统计学意义。

表7 影响椎体骨折的多因素分析结果Table 7 Multi-factor analysis results affecting the vertebral fractures

3 讨论

根据Cui等[4]对1 760例普通绝经后中国妇女椎体骨折流行病学调查示，该人群椎体骨折率为23.9 %，高于本研究绝经后状态的乳腺癌患者治疗前椎体骨折率16.6 %，而其各年龄段的椎体骨折率均低于乳腺癌患者治疗后组，见图2，这与本研究结果是一致的。本研究将乳腺癌患者治疗后组与对照组的椎体骨折率相比较时，出现≤50岁组椎体骨折率差异有统计学意义，而>50岁组差异没有统计学意义，究其原因，可能与年轻乳腺癌患者发生椎体骨折的风险更高有关[5]。

图2 乳腺癌患者治疗后组与绝经后中国妇女椎体骨折率比较Fig.2 Comparison of vertebral fracture rate between postmenopausal Chinese women and the group of breast cancer patients after treatment

雌激素具有维持女性正常骨代谢水平的作用，雌激素与雌激素受体结合后，通过多种作用机制促进成骨细胞的骨形成、抑制破骨细胞的骨吸收[6]。乳腺癌患者骨折风险升高的原因是化疗、卵巢功能衰竭、早期绝经和芳香化酶抑制剂(AI)的使用，癌症治疗引起的骨质流失(CTIBL)是乳腺癌幸存者最常见的长期问题之一[7]。乳腺癌相关性骨量丢失的一个重要原因是使用芳香酶抑制剂(AIs)，大约75 %的乳腺癌患者具有雌激素受体或孕酮受体表达[8]，因此抗雌激素药物治疗通常被用作乳腺癌治疗的一部分，而骨密度降低是芳香化酶抑制剂的一个众所周知的不良反应。如果对激素敏感的乳腺癌患者进行雌激素耗竭治疗，如AIs[9-10]，则可进一步加重这一风险。AIs可显著抑制雌激素水平，与自然的年龄相关性卵巢衰竭相比，可使骨质流失增加2～4倍[11]。因此，乳腺癌患者由于癌症治疗引起的骨质流失面临着很高的骨折风险，而促进其骨骼健康的关键是监测治疗前后的骨密度并加以干预。

前期研究中，我们发现采用双能X线骨密度吸收仪(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)对绝经后妇女进行骨密度测量并结合椎体骨折评估软件(vertebral fracture assessment，VFA)可以检测到隐匿的椎体骨折，增加骨质疏松症的临床诊断[12]。然而当前DXA还不够普及，在乳腺癌患者中的筛查率较低[13]，在478名乳腺癌患者中，曾经做过DXA检查的患者只有57人，仅占11.9 %。Genant的半定量评估是对椎体骨折严重程度进行标准化解释的基础，是检测椎体骨折简单而有效的方法，早期发现椎体骨折可提高骨质疏松症的诊断和预后水平[3]。2018年中国老年骨质疏松症诊疗指南，明确指出椎体骨折常因无明显临床症状被漏诊，需要在骨质疏松性骨折的危险人群中开展椎体骨折的筛查，胸腰椎X线侧位影像可作为判定骨质疏松性椎体压缩性骨折首选的检查方法[14]，而治疗后的乳腺癌患者正是患骨质疏松性骨折的危险人群。通过查阅国内外文献，可以发现直接比较乳腺癌患者与年龄匹配的健康女性骨折率的文章相对较少，研究乳腺癌患者治疗前后骨折率的变化更是寥寥可数。因为既往研究大多数是选择DXA对乳腺癌患者进行骨健康的相关评估，而乳腺癌患者治疗前很少有这方面的数据，而胸部X线正侧位片是住院患者常规检查项目，放射科医师完全可以利用胸部侧位片评估椎体情况，因此本研究在一定程度上填补了这一空白。

本研究同样存在部分局限性，比如椎体骨折评估是根据Genant半定量方法，尽管其目前是诊断的金标准，但是不能排除评估者主观因素的影响，同时也缺乏直接反映骨密度的指标；其次，内分泌治疗(如他莫昔芬)目前仅被建议用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，有一定的适应症偏向。虽然本研究存在些许不足，但同时也为今后的研究方向提供了参考价值。

综上，乳腺癌患者治疗前骨质疏松性椎体骨折率低于普通人群，治疗后明显升高，其与年龄、治疗时间及治疗方式具有相关性。因此，治疗后期的乳腺癌患者都应当定期监测骨密度，通过生活方式和必要的药物干预，降低椎体骨折发生率，由此改善其后期生存质量。