贝伐单抗联合PC方案化疗治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的效果

周明慧，宁剑伟

(河南科技大学第一附属医院 肿瘤内科二病区，河南 洛阳 471000)

非小细胞肺癌为临床常见恶性肿瘤，在肺癌患者中占比超过80%，且5 a生存率极低[1]。恶性胸腔积液是晚期非小细胞肺癌常见并发症，其发病机制复杂，可引起肺部反复感染、肺不张等临床症状，甚至会导致患者出现呼吸困难，降低患者生存质量。目前，对非小细胞肺癌恶性胸腔积液临床采用化学疗法进行治疗，可有效控制病情发展，但仍对部分患者治疗效果欠佳。贝伐单抗为单克隆抗体，能抑制血管内皮生长因子[2]。本研究分析贝伐单抗联合培美曲塞联合顺铂(PC)方案化疗对非小细胞肺癌恶性胸腔积液的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年3月至2019年9月河南科技大学第一附属医院收治的97例非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者作为研究对象，依据治疗方案分为对照组和观察组。对照组：男29例，女19例；年龄38～62岁，平均(50.19±5.37)岁；癌症类型为腺癌31例，鳞癌17例。观察组：男28例，女21例；年龄38～62岁，平均(51.34±5.29)岁；癌症类型为腺癌者30例，鳞癌19例。两组患者一般资料(性别、年龄、癌症类型)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：①经临床确诊为非小细胞肺癌者，且经B超检查确认伴有恶性胸腔积液；②Karnofsky评分>70分；③预计生存期>3个月；④临床资料完整；⑤无严重先天性心脏病。(2)排除标准：①化疗禁忌证；②癌细胞重度转移；③严重肝、肾功能障碍；④入组前接受胸腔注射、抗肿瘤、生物制剂等相关药物治疗；⑤中途死亡；⑥对本研究药物过敏。

1.3 治疗方法两组均接受胸腔穿刺，并采用中心静脉导管定期引流积液。对照组接受PC方案化疗：采用注射用培美曲塞二钠(江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20123213)以500 mg·m-2的剂量静脉滴注，顺铂注射液(Hospira Australia Pty Ltd，批准文号H20140372)以40 mg·m-2的剂量静脉滴注，每日1次。观察组接受贝伐单抗联合PC方案化疗：贝伐单抗注射液(Roche Diagnostics GmbH，批准文号S20170035)以5 mg·kg-1的剂量静脉滴注，每日1次；PC方案化疗方法同对照组。治疗21 d为1个周期，两组均持续治疗3个周期。

1.4 观察指标

1.4.1疗效 采用实体瘤疗效评价标准进行疗效评估。完全缓解：临床症状显著缓解，所有胸腔积液全部消失，并维持4周及以上。部分缓解：临床症状有所改善，胸腔积液减少>30%，并维持4周及以上。疾病稳定：临床症状无改变，胸腔积液增加<20%或减少≤30%。疾病进展：胸腔积液增加≥20%。总有效包括完全缓解、部分缓解。

1.4.2肿瘤标志物 分别于治疗前后采集患者胸腔积液5 mL，采用生化分析仪检测癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCAg)和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)水平，采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)水平。

1.4.3血清炎症因子 分别于治疗前后采集患者空腹静脉血3 mL，采用放射免疫分析法检测血清白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)和白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)水平。

2 结果

2.1 疗效对照组治疗3个周期后完全缓解4例，部分缓解29例，疾病稳定11例，疾病进展4例，总有效率为68.75%(33/48)。治疗3个周期后观察组完全缓解9例，部分缓解31例，疾病稳定7例，疾病进展2例，总有效率为81.63%(40/49)。与对照组比较，观察组总有效率较高(P<0.05)。

2.2 肿瘤标志物治疗前，两组肿瘤标志物水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CEA、VEGF、SCCAg、HIF-1α和NSE水平均较治疗前降低，与对照组比较，观察组CEA、VEGF、SCCAg、HIF-1α和NSE水平均较低(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.3 血清炎症因子治疗前，两组血清炎症因子水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清IL-4和IL-10水平均较治疗前降低，与对照组比较，观察组血清IL-4和IL-10水平均较低(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

3 讨论

恶性胸腔积液与非小细胞肺癌预后密切相关，大量积液可导致压迫性肺不张，加重肺部感染，长此以往将引起肺实变，造成不可逆肺功能损伤。在癌细胞浸润胸膜并形成胸腔积液的过程中，癌细胞能合成CEA、SCCAg、HIF-1α等多种标志分子并进入胸腔积液，其中VEGF是恶性肿瘤细胞分泌的因子，通过与VEGF受体特异性结合，能激活一系列信号转导通路，促进血管生成，增加微血管通透性，诱导恶性胸腔积液产生；CEA、NSE均为临床上常用的判断肿瘤患者病情的标志物，其水平升高可表明患者病情较重；SCCAg为宫颈癌、肺鳞癌等鳞状上皮细胞癌中特异性高表达的肿瘤标志物，对临床上诊断非小细胞肺癌具有辅助价值；在肿瘤产生初期，肿瘤组织内部处于低氧状态，HIF-1α表达可显著升高，以增强肿瘤细胞对低氧状态的耐受能力，并能促使肿瘤内部血管增生，促进血管内皮细胞增殖[3-6]。化疗为临床上常用的治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的方法，可缓解压迫症状，最大限度地贴合壁层胸膜、脏层胸膜，促使胸腔闭合，减少恶性胸腔积液产生，但顺铂穿透能力较低，导致临床治疗的效果欠佳。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，且治疗后观察组CEA、VEGF、SCCAg、HIF-1α、NSE水平均低于对照组，提示对非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者采用贝伐单抗联合PC方案化疗治疗效果显著，能有效降低肿瘤标志物水平。贝伐单抗为重组人源化VEGF单克隆抗体，通过与内源性VEGF竞争性结合VEGF受体，能抑制血管新生，改善肿瘤血管结构功能，恢复血管通透性，降低肿瘤组织间渗透压，促使药物进入肿瘤组织，提高局部药物浓度，促使肿瘤血管退化，抑制肿瘤细胞生长、转移[7-8]，且联合PC方案化疗能减少胸腔积液渗出，降低VEGF表达水平，提高治疗效果。

IL-4和IL-10等炎症因子能激活B细胞，促使免疫球蛋白分泌，介导体液参与免疫反应，在系统性免疫疾病发病过程中发挥作用，导致机体免疫功能失衡，加重患者病情。本研究结果显示，治疗后观察组血清IL-4和IL-10水平均较对照组低，提示贝伐单抗联合PC方案化疗治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液，能降低患者血清IL-4和IL-10水平。

综上所述，对非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者采用贝伐单抗联合PC方案化疗，治疗效果显著，能有效降低肿瘤标志物水平，减少炎症因子生成。