HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后复发情况及其影响因素分析

钟曼华，陈燕鸿，王小凤，杨晴

珠海市人民医院，广东珠海519000

慢性乙型肝炎（CHB）属于临床上治愈难度较大的进展性疾病。肝硬化是绝大部分CHB 患者的终末期表现，间质纤维化、血管重构及假小叶形成为其最突出的病理特征［1］。核苷类似物是目前临床上应用较为广泛的一种抗乙肝病毒药物，能够较大程度上控制CHB转归，改善患者预后［2］。但有研究报道，25%～50%接受核苷类似物治疗的CHB患者停药后出现复发［3］，特别是停药后体内乙肝病毒e 抗原（HBeAg）未消失者复发率高达40%［4］。因此，对长期服用核苷类似物治疗的HBeAg 阳性CHB 患者，提高疗效持久性并降低复发率成为临床亟待解决的问题。本研究回顾HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后1 年复发情况，并分析其影响因素。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018 年2 月—2019 年6 月珠海市人民医院收治的62 例经核苷类似物治疗后符合停药标准的HBeAg 阳性CHB 患者。纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》［5］中的CHB诊断标准，既往有乙型肝炎病史且HBeAg阳性≥6个月；②接受核苷类似物治疗（包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯），符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的停药标准［乙肝病毒—脱氧核糖核酸（HBVDNA）低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换，每3个月监测1次，至少持续1年以上无异常］；③临床资料完整。排除标准：①合并精神异常或伴有神经系统疾病者；②既往有肝功能失代偿病史者；③合并甲型、丙型、戊型肝炎者；④合并肝脏肿瘤者；⑤妊娠期或哺乳期妇女。其中，男43 例、女19 例，年龄18～56（27.86±9.39）岁，核苷类似物治疗1～3 年，入院时血清ALT水平（209.51±24.39）U/L、血清AST水平（125.95±31.50）U/L，HBV-DNA消失时间1～5（2.40±1.24）个月，既往有抗病毒治疗史8例、乙肝家族史31 例。本研究经珠海市人民医院医学伦理委员会批准，所有研究对象知情同意并签属知情同意书。

1.2 HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后复发判定标准 所有患者核苷类似物治疗停药后1年，检测肝功能、乙肝血清学标志物以及HBV-DNA定量等指标，上述指标一旦出现反跳即为复发［6］。

1.3 资料收集与分析 收集所有患者入院时临床资料，包括性别、年龄、核苷类似物治疗时间，入院时血清ALT、AST、乙肝表面抗原（HBsAg）水平，HBV-DNA消失时间，既往抗病毒治疗史、乙肝家族史以及HBeAg 血清学转换时间，分析HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后1年复发的影响因素。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料以±s表示，两样本均数比较采用独立样本t检验。计数资料比较采用χ2检验。影响因素分析采用多因素Logistic 回归模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后1年复发情况 HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后1年复发23例，复发率为37.10%（23/62）。

2.2 HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后复发者与未复发者临床资料比较 HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后复发者男16例、女7例，年龄（33.55±9.34）岁，既往有抗病毒治疗史3例、乙肝家族史11例；未复发者男27例、女12例，年龄（24.51 ± 8.33）岁，既往有抗病毒治疗史5 例、乙肝家族史20 例。复发者与未复发者年龄比较P＜0.05，性别构成、既往有抗病毒治疗史和乙肝家族史比较P均＞0.05。HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后复发者与未复发者计量资料比较见表1。

表1 HBeAg阳性CHB患者核苷类似物治疗停药后复发者与未复发者计量资料比较（±s）

表1 HBeAg阳性CHB患者核苷类似物治疗停药后复发者与未复发者计量资料比较（±s）

研究对象复发者未复发者n 23 39 t P核苷类似物治疗时间（月）24.33±3.21 30.28±3.34 6.873＜0.01 ALT（U/L）211.55±24.71 208.31±25.09 0.494＞0.05 AST（U/L）125.67±31.52 126.12±31.72 0.054＞0.05 HBV-DNA消失时间（月）2.40±1.22 2.41±1.23 0.031＞0.05 HBsAg（IU/mL）1 262.25±211.50 1 155.26±127.13 2.493＜0.05 HBeAg血清学转换时间（月）27.01±6.42 21.04±7.34 3.236＜0.01

2.3 HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后复发的危险因素分析 以HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后是否复发为因变量（复发=1，未复发=0），以血清HBsAg 水平、HBeAg 血清学转换时间、年龄、核苷类似物治疗时间为自变量，进行多因素Logistic 回归分析。结果发现，血清HBsAg水平、HBeAg 血清学转换时间、年龄和核苷类似物治疗时间是HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后复发的危险因素（P均＜0.01）。见表2。

表2 HBeAg阳性CHB患者核苷类似物治疗停药后复发的危险因素分析

3 讨论

HBV 能够通过激活免疫系统对抗被感染的肝细胞，从而引起肝损伤，持续的肝损伤使肝脏长期处于炎症反应状态，进而使乙型肝炎慢性化，导致CHB 的发生［7］。干扰素是我国最早批准用于治疗CHB 的药物，近年随着临床研究不断深入，新一代口服核苷类似物逐渐进入人们的视野，使得CHB 治疗进入一个新纪元［8］。研究发现，口服核苷类似物治疗CHB 具有服用方便、不良反应少等优点，但亦存在无确定疗程、服用周期长等问题［9-11］。迄今为止，关于核苷类似物治疗CHB 的停药标准尚无充分的循证医学证据，国内外报道存在一定差异［12-14］。此外，核苷类似物停药后疗效的持久性是CHB 治疗的重点，亦是降低停药后复发的关键。因此，分析核苷类似物治疗停药后复发的影响因素，能够为指导临床医师合理用药提供循证医学证据。

本研究结果发现，符合停药标准的HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后1 年复发率为37.10%，提示核苷类似物治疗后疗效持久性尚好，与项波［15］研究结果基本一致，这可能与停药达标患者体内HBV 清除程度较高有关。多因素Logistic 回归分析显示，血清HBsAg 水平、HBeAg 血清学转换时间和年龄是HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后1 年复发的危险性因素，而核苷类似物治疗时间是其保护性因素。《慢性乙型肝炎防治指南》停药标准中涉及治疗疗程、HBV-DNA 含量、ALT复常、HBeAg 血清学转换持续时间的评估。血清HBsAg水平能够客观反映CHB 患者HBV 清除情况，血清HBsAg 水平较低者核苷类似物治疗效果更持久［16］。血清HBsAg 水平越低者和越早发生HBeAg 血清学转换者核苷类似物治疗停药后复发的概率越低，原因在于HBV 感染主要是因母婴垂直传播导致，年龄越大，血清HBsAg水平越高，感染HBV 的时间越长，HBV 清除难度越高；而感染时间越短，越早发生HBeAg 血清学转换者，HBV 清除难度越低［17-18］。年轻的CHB 患者本身具有较强的抵抗力和免疫力，更有利于HBV 清除。核苷类似物治疗时间延长能够保证HBV从遭受感染的肝细胞上清除，而HBV清除地越彻底，CHB 患者复发率越低。因此，在临床实际工作中，针对CHB 患者，只要存在适应证即应尽早实施抗病毒治疗，从而获得理想且持久的疗效。此外，临床医师还应密切监测CHB 患者病情变化，从而采取及时有效的治疗措施，同时应按照《慢性乙型肝炎防治指南》停药标准确定患者出院时间。

综上所述，HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后复发率较高，血清HBsAg 水平、HBeAg 血清学转换时间、年龄以及核苷类似物治疗时间是HBeAg 阳性CHB 患者核苷类似物治疗停药后复发的影响因素。