根除幽门螺杆菌新方案：高剂量二联疗法

●金永泉

四联疗法副作用大、依从性差、耐药率高、根除率下滑

在根除幽门螺杆菌方面，目前全球多个指南以及我国的专家共识，都推荐含铋剂的四联疗法（两种抗生素+铋剂+质子泵抑制剂）为成年感染者的一线治疗方案。

但是，由于四联疗法的药物种类多、服用方法较复杂、副反应也较多，影响了患者治疗的依从性；加上会产生抗生素耐药等原因，四联疗法的幽门螺杆菌根除率从原来的80%～95%，下滑到目前的60%～80%左右。当务之急，是寻找新的治疗方案。

新方案：二联疗法根除率＞90%

最近，国际权威杂志《幽门螺杆菌》发表了一项研究，采用阿莫西林+质子泵抑制剂（PPI）的二联疗法，其根治幽门螺杆菌的效果，优于传统的三联疗法及含铋剂的四联疗法。

这项研究纳入了12 项随机对照研究（2249 名患者），与当前主流临床指南推荐的各种传统疗法比较，抑酸剂联合阿莫西林的二联疗法，不管是用于初始治疗还是用于补救治疗，均可获得较好的疗效，根除率达到90.1%，而且不良反应发生率低（二联疗法为12.9%，传统方案为28%）；由于不良反应发生率低，也有更好的治疗依从性；只有2 种药物，疗程也是14天，治疗成本也大大降低。

我国医学家也有相似研究，2019年3月，陆军特色医学中心兰春慧团队，研究了优化二联疗法根除幽门螺杆菌组方，首次证明其与铋剂四联疗法相当，相关成果发表在《美国胃肠病杂志》上。

兰春慧团队以232 名幽门螺杆菌临床患者为研究对象，进行随机对照试验。试验组为优化二联疗法，即艾司奥美拉唑钠肠溶片和阿莫西林2 种药物；对照组为铋剂四联疗法，即艾司奥美拉唑钠肠溶片、枸橼酸铋钾、阿莫西林、克拉霉素4 种药物。结果表明，两组的根除率没有显著差异，优化二联疗法在幽门螺杆菌初治患者中的疗效等同于铋剂四联疗法，且副反应更小，成本更低。

该临床研究也证实，优化的二联疗法不受人体CYP2C19 基因多态性和抗生素耐药的影响，因此，对于克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星高耐药地区尤其适合，可推荐优化二联方案用于一线经验性治疗。

对于老年/合并基础疾病患者，二联疗法同样有效安全

北京大学第一医院的成虹教授于2020年5月在《幽门螺杆菌》杂志上发表了一项研究称，二联方案对于老年/合并基础疾病患者，同样安全有效，依从性好、副反应少。

该研究中的老年患者平均年龄69 岁，常见合并基础疾病包括高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、慢性肝肾疾病、肿瘤等，所有患者幽门螺杆菌的根除率91%；不良反应发生率11%，主要表现为皮疹、腹痛、腹泻，不良反应症状轻微，均可自行缓解，其中多数患者完成了疗程并获得根除成功。治疗失败患者主要合并的基础疾病有：糖尿病、自身免疫病、肾脏病。

什么是高剂量二联疗法

阿莫西林+PPI 疗法的主要给药思路是：加大剂量和给药频次，所以定义为“高剂量二联疗法”。

所谓高剂量二联疗法，第一是大剂量质子泵抑制剂，它的目标在于维持胃内pH≥6；第二是大剂量阿莫西林，即阿莫西林3 克/日；第三是阿莫西林或PPI每日给药3～4次；第四是阿莫西林与PPI同时给药14天。

提高质子泵抑制剂的使用剂量和频次，主要是为了提高胃内的pH 值至6～8，使幽门螺杆菌处于生长活跃期，这时候使用抗生素更易杀菌。

绝大多数幽门螺杆菌存在于人体胃黏膜的黏液层中，严格来说它处于体外并未进入黏膜组织及细胞内。此外，在任何时间下，相当大比例的幽门螺杆菌处于不复制状态或复制非常缓慢。对于需要依靠微生物复制机制杀死病菌的抗生素（如阿莫西林）来说是一个挑战。这是因为阿莫西林仅在pH 值升高到6～8，幽门螺杆菌进入分裂增殖时才能产生杀菌作用。因此，提高胃内的pH值，与阿莫西林存在协同作用。阿莫西林是呈时间依赖的抗生素，日剂量可多次给予，甚至可以做到3 次/日或4次/日。

这就需要选择高效的质子泵抑制剂，以长期维持胃内pH≥6。一般来说临床上建议选用受CYP2C19 基因多态性影响较小的第二代质子泵抑制剂，如艾司奥美拉唑40 毫克2次/日或20毫克4次/日，雷贝拉唑20毫克2次/日或10毫克4次/日。

其次，新型的钾离子竞争性酸阻滞剂（伏诺拉生）具有首剂即达到全效抑酸的特点，即服用一次就可达到充分抑酸的水平（胃内pH≥6），以及维持胃内pH≥6 时间更长等优势，可能是高剂量二联疗法的一个好选择。

对于抗生素来说，首选阿莫西林。首先，阿莫西林具有良好的杀菌作用，根除幽门螺杆菌的效果非常好；第二，阿莫西林的耐药率很低，且曾经使用过阿莫西林的患者，再次进行耐药率检测，它的耐药率仍是较低的；第三，阿莫西林的不良反应较小，尽管使用了大剂量的阿莫西林，其不良反应仍是较小的。

根据阿莫西林能够被迅速吸收入血浆，在6～8 小时后排泄，起效较快的药代动力学特征，临床上的高剂量二联疗法，一般使用阿莫西林1.0克3 次/日或0.75 克4 次/日，疗程为14天。

由于幽门螺杆菌没有β-内酰胺酶，因此无需使用阿莫西林克拉维酸钾（以免引起肝损），仅使用单纯的阿莫西林即可。

高剂量二联疗法的有效性、安全性及依从性

一项来自上海交通大学医学院附属仁济医院的研究，采用艾司奥美拉唑40 毫克2 次/日和阿莫西林1.0克3 次/日治疗14 天的方案。结果显示，高剂量二联疗法不良事件发生率较低，为7.5%，主要是消化不良、腹泻和皮疹；根除率达96.1%；依从性98.75%。

另一项来自重庆第三军医大学的研究，采用艾司奥美拉唑20毫克4次/日和阿莫西林0.75克4次/日治疗14 天的方案。结果显示，高剂量二联疗法不良事件发生率为6.3%，主要是消化不良、腹泻和皮疹；根除率达91.%；依从性96.6%。

对高剂量二联疗法根除幽门螺杆菌的评价

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科梁晓教授在《第二届上海陆家嘴国际消化内镜高峰论坛》上指出，高剂量二联疗法根除幽门螺杆菌的优势在于不良反应小；药物品种少，患者依从性好；阿莫西林耐药率低，成功率较高。

当然，高剂量二联疗法仍有受限之处：此疗法只有青霉素不过敏的患者能够使用；不管是质子泵抑制剂还是阿莫西林，高剂量二联疗法的用量超过当前指南的推荐，因此在临床工作当中，推荐患者使用二联治疗时，应做好充分沟通；不管是一线治疗还是二线治疗，高剂量二联疗法的疗效和安全性仍需要更多临床试验来证实。