高血压与轻度认知功能障碍

杨添添，常静

(重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆 400016)

1 认知障碍分型与诊断

轻度认知障碍(Mild Cognitive impairment，MCI)在老年人群常见，中国老年 MCI 的患病率为14%，其中男性为12.1%，女性为 14.8%。60-69 岁、70-79 岁、≥80 岁的患病率分别为8%、13.1%、23.4%[1]。轻度认知功能障碍通用诊断标准：(1)有认知能力下降症状，根据认知测验发现存在一个或多个认知功能域损害；(2)尚未达到痴呆的诊断；(3)日常功能活动基本正常。Petersen 等[2]认为轻度功能障碍由记忆功能是否受损分为遗忘型和非遗忘型，遗忘型和非遗忘型又因是否合并其他区域的损害各自分出2 个亚型(详见图1)。一般通过量表评估患者认知功能，常用评估量表有简易精神状态量表、Loewenstein 认知功能评估量表、蒙特利尔量表、老年快速认知筛查量表等，《中国痴呆与认知障碍诊治指南》推荐蒙特利尔认知评估(MoCA)用于早期筛查MCI[38]，推荐等级为A 级。目前没有高质量的证据支持CI 的药物治疗[3]，干预仅限于初级预防和管理已知的可改变的认知障碍和痴呆危险因素。

图1 [2]

2 血压与认知功能减退关系

研究发现在控制性别、年龄等基本人口特征因素后，血管危险因素同多项认知呈负相关[4]，且血管性危险因素越多认知功能损害的概率就越大[5]。高血压可通过破坏大脑血管结构及大脑血流调节等机制促使颅内慢性广泛的低灌注、微血管改变、内皮障碍和血脑屏障破坏导致轻度认知功能障碍[6]。大多数纵向显示血压升高与认知能力下降有关，临床研究中常用血压变异性、直立性低血压、收缩压、舒张压、脉压等指标评估血压与轻度认知功能障碍关系，Yue-Bin Lv 的研究表明包括收缩压、舒张压、舒张压在内的血压值和认知功能之间存在u 型关系[7]，Launer 表明收缩压每增加10 毫米汞柱，认知功能损害的风险就增加7%[8]，还有研究分析认知能力下降同血压变异性升高相关[10,35]以及直立性高血压可以预测老年人认知下降的发病[9]。多数随机研究表明，血压降低对认知功能的影响具有异质性，有时是相互矛盾的，造成这种异质性的原因包括高血压影响大脑的多种机制、用于评估的认知工具的多样性以及抗高血压治疗的差异。

高血压与认知功能受损有关，尤其是影响处理速度、注意力、判断和推理，并在较小程度上影响情景记忆，处理速度、注意力、判断和推理，这三个认知领域都被认为依赖于额叶功能和白质连接，研究表明白质损伤会导致这些连接的中断从而导致认知障碍的发生。

3 高血压参与认知功能减退病理机制

3.1 大动脉阻塞、弹性减退

大动脉硬化和认知障碍之间的联系已经被一些横断面研究报道，并在纵向研究中得到证实[11]。高血压通过慢性腔内压力刺激平滑肌细胞的生长和增强阻力动脉中膜厚度引起肥厚性重塑；胶原沉积、弹性蛋白碎裂及细胞外基质蛋白的积累引起富营养化重塑[12]。血管壁厚度增加、扩张减弱和血管硬化导致血管腔缩小、低灌注、血管闭塞，大小血管病变相互协同引起颅内灌注不足，大脑营养物质合成及代谢发生障碍的同时引起脑梗塞的离散区域、深部白质和脑室周围的弥漫性缺血，最终引起血管性认知障碍，另一方面可通过破坏神经元及突触稳定性引起阿尔茨海默病的发病[14,36,37]。此外，有研究表明慢性高血压可能还会影响大脑皮层的激活[13]。

3.2 微血管病变

血压升高会引起颅内小血管管壁增厚、坏死、动脉瘤形成及微血管丢失，进一步形成颅内微出血、微梗死、白质病变。微出血、微梗死常表现为静息性脑梗死，临床无明显症状，微血管丢失与静息脑血流减少相关，血管氧化应激抑制营养因子的产生和作用可能参与该血管萎缩的病理过程。微血管病变导致小流域低灌注，引起慢性脑缺血所致的神经纤维脱髓鞘而形成的水分聚集，在MRI 影像学表现为脑白质高信号[15]。白质病变、静息腔隙性梗死、脑微出血和血管稀疏的病变可作为脑微血管疾病的指标[12]。大量研究显示白质损伤参与高血压患者轻度认知功能障碍的发展过程。

3.3 脑内循环调节机制破坏

颅内循环调节机制的受损是自动调节机制破坏以及血管重塑和硬化共同作用的后果。在一定灌注压不变时，血压与灌注压成正比变化，高血压使颅内自动调节曲线发生右移可引起缺血性脑损伤，由于白质由不同动脉区域的终末分支供血，因此发生灌注不足最容易导致白质受损[16]。颅内灌注压的改变打破了原有的氧和二氧化碳的平衡以及内皮一氧化碳(NO)等代谢物的改变共同作用导致患者颅内灌注减少从而导致轻度认知功能障碍的发生。

3.4 微循环功能受损

微循环受损是血管结构性改变及功能性改变(如代谢)综合作用的结局。血管狭窄、闭塞导致脑循环长期营养供给不足会导致能量合成利用障碍、神经递质紊乱和受体缺失、脑白质损害、神经元缺陷，从而影响认知功能[17]。同时，慢性高血压致深部白质的脑小动脉灌注不足可导致患者代谢物质清除受阻，进而胶原蛋白在大脑深部静脉系统的沉积，尤其背侧脑室周围区域的沉积最为明显，由此导致的室周静脉功能不全会干扰间质脑液循环，促进淀粉样蛋白沉积在皮质中形成斑块，在血管周围形成淀粉样血管病变影响认知功能[18]。

3.5 血脑屏障破坏

血脑屏障限制着血液和大脑之间的分子交换，其调节分子进入和离开大脑的主要机制有三种：紧密连接、活跃的双向转运体和囊泡转运。高血压所致血脑屏障破坏具体机制尚未完全阐明，但有一种假说[19]认为，缺氧导致易感白质区血流量减少，导致金属蛋白酶激活，从而促进血脑屏障损伤；包括维持血脑屏障所需要的细胞的丢失或功能障碍也可能导致血脑屏受损。血脑屏障的破坏导致血浆蛋白外渗导致血管和血管周围炎症和微血管血栓形成被认为是血脑屏障损伤致病原因。众多研究表明血浆成分免疫球蛋白泄漏可诱导小胶质细胞的激活、神经炎症的产生进而导致轻度认知功能障碍。

3.6 神经血管耦合破坏

血管、血管周围和脑细胞作为一个单位一起工作，称为神经血管单位(NVU)，大脑中细胞活动的增加需要增加相应的比例血液流动，这种调节被称为神经血管耦合或功能充血。在细胞活化过程中，神经血管耦合可确保氧、葡萄糖和其他营养物质的充分输送，同时清除代谢副产物。作为对神经激活的反应，神经元和神经胶质细胞产生与血管细胞沟通的信号，导致高度受限于激活区域的血液流量增加。高血压可减轻由神经活动引起的脑血流增加，由此产生的能量需求和血流输送不匹配，以及大脑基础结构受损，也是导致认知功能下降的原因之一。

4 治疗

4.1 非药物治疗

常见的非药物治疗包括作业疗法、计算机辅助训练系统、高压氧治疗、有氧训练等，国内还将穴位治疗用于改善认知。作业疗法(occupational therapy，简称OT)是针对性的根据患者认知障碍类型进行的作业训练；计算机辅助训练系统同作业疗法类似，是通过计算机进行训练操作[20]；高压氧治疗可以通过增加血液氧含量改善患者脑缺氧状况而改善患者的认知障碍；重复经颅磁刺激(repetitive TMS，rTMS) 通过磁脉冲可以调节大脑的生物电活动[21,22]，小脑顶核电刺激疗法因其可扩张大脑血管来改善脑循环而运用于认知障碍的治疗。王伟等人[23]也将头部穴位治疗用于治疗认知障碍；有研究证明其他辅助手段如社区干预、太极拳[20]、有氧运动[25]等有效改善认知功能的作用。

有研究发现为期24 周的多成分干预计划(每周两次在社区参加90 分钟的锻炼，认知或社交活动)可有效改善MCI 老年人的空间工作记忆并维持身体活动[26]。，这种对日常生活、认知、社交活动作为其内容的多成分疗法的干预疗法被证明对认知障碍者有效[27]。心理调适能力差是高血压患者认知功能障碍的危险因素[24]，故在轻度认知功能障碍患者认知训练过程对其进行精神和心理治疗也对患者康复起到重要辅助作用。

4.2 药物治疗

现目前没有高质量证据支持的改善认知功能的药物，高血压合并轻度认知功能障碍患者降压治疗同时能改善患者认知功能。现目前国内外研究对降压治疗是否改善认知功能意见不一致。有研究表明高血压患者未接受降压治疗的认知功能障碍风险较正常人增加了4.3 倍，而降压治疗的高血压患者认知功能障碍风险较正常人增加为1.9 倍[28]。在一项对1,301 名75 岁没有痴呆的老年人平均随访期限为3 年的研究中发现降压治疗的高血压患者与未接受治疗的高血压患者相比降低了30%的痴呆发生率[29]。

日本一项基于美裔老年男性研究显示β 受体阻滞剂的使用与认知障碍发生的风险较低相关[30]；一项纳入50,000 病例，27 项研究的的荟萃分析发现使用利尿剂随访≥5 年的患者发生认知能力下降风险降低[31]。一项基于CCB 降压方案的大型试验表明，在60 岁的参与者平均2 年的随访中，痴呆、VD 和AD 的发生率降低50%[32]。CCBs 除了降低血压还可能具有神经保护作用，通过防止钙失调、减少神经元钙内流和相应的神经元损伤。然而，在一项系统回顾中，没有发现明确的证据表明CCBs 对AD 的发病率有保护作用。近年一项关于RAAS 的综述得出结论：RAAS 抑制剂可通过血脑屏障抑制海马中RAAS系统，因此在预防认知下降方面具有优势[33]。ARBs 可能通过穿越血脑屏障和增加脑血流量而具有神经保护作用。ACE 抑制剂可通过拮抗AngII 抑制乙酰胆碱释放及调节炎症反应延缓患者轻度认知功能障碍的进展。一项关于培哚普利治疗高血压患者的研究显示降压治疗过程中患者白质高信号进展停止或延迟。而另一项临床试验的影像学亚研究报告称替米沙坦对白质高信号进展没有预防作用，但接受该药物治疗的患者的中位白质信号负担有所减轻。此外，另有研究表明新型口服降糖药物SGLT2 在轻度降压作用同时可改善患者认知功能[34]，具体机制不清楚。

总之，大量研究表明降压治疗会一定程度改善患者认知功能，其中大部分研究支持CCBs、RASS 抑制剂对患者认知有改善作用。

5 总结

目前国内外在认知功能及高血压关系、病理机制等研究众多，主要观点是高血压通过大小血管重构，损害脑内循环调节机制，破坏微循环、血脑屏障及神经血管耦合促进轻度认知功能障碍的发展，但病理发展中的细胞分子学变化尚未研究透彻。轻度认知功能障碍不仅仅受包括高血压在内的血管危险因素影响，还与个人行为、机体代谢及伴随心身疾病等关系密切，目前临床关于轻度认知功能障碍与血压关系相关的研究由于评估认知的工具多样性以及高血压病史长短和抗高血压治疗的差异性导致高血压与轻度认知功能障碍之间关系的结果具有异质性。现已有大量研究表明降压压治疗可在认知方面获益，高血压通过改变颅内血管结构及脑内循环自动调节等机制影响患者运动速度、执行功能及情景记忆，高血压患者在降压治疗的同时可结合作业疗法、高压氧治疗、心理辅导等方式改善患者认知功能。未来有关高血压与认知功能损害相关研究应可采用多个高血压指标与认知功能之间关系进行验证，应更重视对高血压患者不同认知领域的评估，使高血压与认知功能关系更为清晰。