以视神经脊髓谱系疾病为首发表现的原发性干燥综合征1例并文献复习

叶雪英　彭剑虹　余海燕　梁伟东　黎学建　尹晓霞

【关键词】 原发性干燥综合征;视神经脊髓谱系疾病;诊断;治疗;病案;文献复习

原发性干燥综合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一种以外分泌腺体受损为特征的慢性炎症性自身免疫病，除了口干、眼干之外，神经系统受累亦是pSS常见的临床表现，视神经脊髓谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）则是较为严重的神经系统受累之一[1-2]。目前，缺乏pSS合并NMOSD的统一诊断标准，容易造成误诊和漏诊。笔者收治1例以NMOSD为首发表现的pSS患者，现总结其诊疗过程，以供同道探讨。

1 病例资料

患者，女，37岁，2019年12月28日就诊。以呃逆1个月余，头晕伴四肢麻木3 d为主诉。患者1个月余前无明显诱因出现呃逆，发作频繁，无胃疼，门诊查胃镜提示慢性浅表性胃炎伴糜烂，予抑酸护胃药治疗效果不佳。2019年12月25日无明显诱因出现持续性头晕，呈昏沉感，四肢麻木感显著，当时未予重视及治疗，其后时有头晕发作，曾至当地医院就诊，查头颅CT未见明显异常，予对症治疗后症状未见缓解。入住东莞市中医院神经内科，完善腰椎穿刺及颅脑MR平扫+增强，考虑免疫性脑炎，2019年12月31日给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg·d-1冲击治疗3 d，症状缓解出院。出院后患者仍有晨起头晕，四肢麻木未完全缓解，2020年2月2日为进一步明确诊断，入住东莞市中医院风湿科。既往有突发性耳聋（左）病史，现听力恢复。

入院查体：血压127/102 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），神清，精神可，构音清，无失语，双侧视力可，视野粗测正常，双眼球活动可，无斜视，垂直眼颤（+），闭目难立征（±）。双侧剑突下浅感觉减退，双侧膝反射（+）。入院后完善相关实验室检查：抗核抗体（ANA） > 500 IU·mL-1，抗SSA/Ro-52抗体（+），抗SSA/Ro-60抗体（+），免疫球蛋白E 244.7 IU·mL-1，免疫球蛋白M 2.88 g·L-1，补体C4 0.156 g·L-1，红细胞沉降率26 mm·h-1，C反应蛋白正常，水通道蛋白4（AQP4）抗体（+），抗磷脂抗体七项（-）。脑脊液常规 + 生化示：有核细胞4×106·L-1，无色透明，潘氏试验弱阳性;葡萄糖正常范围，乳酸脱氢酶33 U·L-1。脑干听觉诱发电位、视觉诱发电位、体感诱发电位示：双侧视觉通路病变。眼颤平衡功能检查示：自发性双眼上跳性眼震，固视抑制阴性，注意脑干病变及中毒性可能。2019年12月31日

颅脑MR平扫 + 增强示：延髓背侧异常信号，考虑炎性病变可能。全脊柱MRI平扫示：①颈椎间盘变性;颈4/5椎间盘轻度后突出，颈5/6椎间盘膨出。②胸7椎体内局灶性黄髓化。③腰椎退行性改变：轻度骨质增生;腰5/骶1椎间盘变性、轻度后突出。2020年2月5日复查颅脑MR平扫 + 增强：①延髓异常信号，考虑炎性病变可能，与2019年12月31日比较，病灶范围稍有增大;②副鼻窦炎，右侧上颌窦黏膜下囊肿。2020年2月7日双眼MR平扫 + 增强：①右侧视神经眶内段走行稍迂曲，请结合临床;②轻度副鼻窦炎;③右眼眶内侧壁骨质不連续，考虑发育变异。眼科会诊符合双眼干眼症，唇腺活检提示干燥综合征。诊断：原发性干燥综合征合并视神经脊髓炎谱系疾病。

治疗方案：予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠每次40 mg，每日1次，静脉滴注，7 d后改为甲泼尼龙片每次40 mg，每日1次，口服维持;免疫球蛋白25 g·d-1，静脉滴注5 d;环磷酰胺每次1 g，每月1次，静脉滴注冲击治疗;硫酸羟氯喹每次0.2 g，每日2次，口服。2020年2月12日出院，患者手指指端及足底麻木较前明显好转，头晕消失，视物无晃动感。

2020年3月20日返院复查，已无头晕，无视物晃动感，仅有四肢指端麻木，复查颅脑MR平扫 + 增强：①延髓背侧异常信号，考虑慢性炎性病变可能，与2020年2月5日对照，病灶范围较前略缩小;②右侧上颌窦囊肿。再次给予环磷酰胺每次1 g，每月1次，静脉滴注;甲泼尼龙片每次36 mg，每日1次（每周减4 mg），口服;硫酸羟氯喹每次0.2 g，每日2次，口服。

2 讨 论

pSS是一种以侵犯唾液腺和泪腺等外分泌腺为特征的系统性自身免疫性疾病。本病起病隐匿，其病理机制目前尚不明确，治疗难度亦较大。口干、眼干是最为常见的症状，除了腺体受累外，可有多器官、多系统损害，大约20%的pSS患者有神经系统受累，中枢神经系统与周围神经系统均可累及[3-4]。此外，本病的患病率因地域环境不同而有较大差异，女性患病率高于男性，男女约为1∶9～1∶20，西方国家总体患病率为0.2%～0.3%，我国约为0.3%～0.7%[5]。

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种炎症性脱髓鞘疾病，以视神经和脊髓受累的中枢神经系统免疫病，以视神经炎和脊髓炎在短期内相继或同时发生为主要特征，临床上表现为呃逆、呕吐、乏力、头晕、视力下降甚至失明等，脊髓病变通常超过3个椎体节段，AQP4为本病的高度特异性诊断标志物，2010年WINGERCHUK等[6-7]将一组潜在发病机制与NMO相近，但临床受累局限，不完全符合NMO诊断的相关疾病，称为NMOSD。

NMOSD是一种临床罕见病，国际上尚无明确的NMOSD流行病学数据，目前对NMOSD与pSS两者之间的关系亦难以阐明，以NMOSD为首发表现的pSS更是鲜有报道，但根据仅有的国内外研究报道，发现其临床表现具有多样性，既可以pSS为首发症状，也可以NMOSD的临床表现起病[8-12]。pSS可伴有广泛的神经系统表现，可以包括局灶性脑部病变和弥漫性脑部病变，包括构音障碍、运动和（或）感觉异常、颅神经病变、脊髓病、血管炎等[13-14]。

本例患者为年轻女性，顽固性呃逆，四肢麻木，头晕，视物晃动，颅脑MR见延髓背侧异常信号，未见急性脑梗塞、颅脑肿瘤，腰椎穿刺排除颅脑感染，AQP4抗体（+），NMOSD诊断明确。符合2015年国际NMO诊断小组提出的新诊断标准[15-16]。患者无明显口干、眼干，无猖獗齿、关节痛等症状，但ANA及抗SSA抗体（+），唇腺活检支持干燥综合征，眼科会诊角膜染色（+），pSS的诊断条件充足。有文献报道，中枢神经系统明确受累时，pSS在起病之初可无典型症状，但口眼干燥等不适会在5年内逐渐显露[17]。

本例患者中枢系统及外周神经系统症状同时出现，但无光过敏，无关节肿痛，无口腔溃疡，无脱发，无蛋白尿等症状，抗Sm抗体、抗ds-DNA抗体均阴性，系统性红斑狼疮、神经精神性狼疮支持点不多。另外临床中需要与抗磷脂综合征引起的经系统受累相鉴别，本例患者有脊髓受损，但无血小板减少，无反复血栓发生，抗磷脂抗体七项阴性，因此不考虑抗磷脂综合征引起上述症状。

对于pSS合并NMOSD的患者，国内外病例报告多采用激素、免疫抑制剂、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白等方式治疗，本例治疗主要以改善症状和防治并发症为主，早期的激素冲击治疗即可以诱导疾病更好地缓解，对AQP4抗体阳性患者，激素冲击治疗反应更佳，而本例患者第1次入神经内科时以甲泼尼龙冲击治疗，缓慢阶梯减量，但在后期减量时四肢麻木改善不明显，仍有头晕，视物晃动。入住风湿科明确诊断后，考虑已经给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg冲击治疗3 d，继予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg·d-1抗炎治疗，免疫球蛋白0.4 g·d-1冲击治疗5 d，并联合环磷酰胺每月1 g，硫酸羟氯喹每次0.2 g，每日2次调节免疫治疗。由于及时的诊断及规范治疗，未出现激素依赖等并发症，防止了截瘫、失明等严重并发症的出现。经治疗患者病情逐渐好转，现规律每月注射环磷酰胺1 g，视物晃动感消退，仅有四肢指端麻木。

AQP4是一种广泛存在于各种生物细胞膜上的跨膜蛋白物质，大约75%的NMOSD患者携带针对AQP4的致病性自身抗体，抗AQP4抗体与脊髓、视神经周围的胶质细胞的AQP4相结合，能够介导星形胶质细胞损伤和少突胶质细胞损伤，启动免疫应答反应，研究显示，AQP4可能是患有pSS合并NMOSD的预测因子[18-20]。以NMOSD为首发表现的pSS在临床上极为少见，容易误诊和漏诊，详细的病史、精细的查体及AQP4抗体的篩查、颅脑及脊髓MR有助于本病的早期诊断与治疗。

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收稿日期：2020-08-28;修回日期：2020-09-22