早期半夏泻心汤后期香砂六君子汤联合中药地榆与三联疗法分阶段治疗难治性幽门螺杆菌感染

林蓓蓓 黄小乔 姚美村 冯伟勋 冯祥兴 朱少琴 朱卫星 甘国兴 杨小催

1广东药科大学（广州510006）；2广州中医药大学（广州510006）；3中山大学药学院（广东深圳518000）；4清远市中医院（广东清远511500）

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是消化道疾病的主要病原体和造成胃黏膜损伤主要的攻击因子之一，更被定为Ⅰ类致癌原［1-2］。慢性Hp 感染可导致胃黏膜慢性持续性非可控性炎症，进而向癌前及癌变方向演变，研究显示成功根除Hp 可以帮助胃癌患者一级亲属降低约73%患癌风险［3］，因此根除Hp 对于预防胃癌的发生、延缓其发展具有重要意义［4］。虽然部分地区的Hp 感染率因社会经济和卫生环境的改善而逐渐降低［5］，但由于抗生素在各领域的广泛运用加上不规范的Hp 根除方案，使得Hp 对甲硝唑、左氧氟沙星和克拉霉素等部分抗生素的耐药率包括多重耐药率呈上升趋势［6］，难治性幽门螺杆菌感染（RHPI）患者随之增加［7］，再感染率也逐渐上升［8］。RHPI 是指按共识推荐方案治疗反复失败3次及3次以上者。三联疗法的根除率已下降到57.5% ～61.8%［6］，四联疗法成为临床经验性根除Hp 的主要治疗方案［9］，虽有效提高了Hp 根除率，但在临床应用中却面临诸多问题。四环素类药物和呋喃唑酮的耐药率低但副作用大，PPI 与铋剂联用易致人体铋剂沉积的风险加大［10］，铋剂服用不当还会发生铋性脑病和重金属铋中毒等严重不良反应［11］，RHPI 患者因长期或反复应用抗生素更容易发生肠道菌群紊乱等，并且该疗法因疗效和症状缓解情况不稳定，无法解决复发问题，价格昂贵，在耐药性、稳定性、经济性等各方面仍有待研究。西医对于RHPI 除不断更换抗生素组合、加大抗生素剂量以及延长治疗周期外还未寻求到更有效的治疗方法。而中医从整体观念出发，祛邪兼顾扶正，结合中药多成分、多环节和多靶点的作用特点，在对抗耐药菌方面比化学药更有优势，这对于降低Hp 感染、耐药、复发和减少胃黏膜损害具有重要意义［12］。对于RHPI患者不可完全照搬共识中推荐的方案，应遵循“因人制宜”的个体化原则，合理使用抗生素。因此本研究在三联疗法联合中药地榆的标准抗菌治疗前后，通过辨证先后应用半夏泻心汤和香砂六君子汤论治，观察其对Hp 的根除率、复感率以及临床症状的缓解情况，旨在将中医药理论和实践应用到抗Hp 特别是耐药菌的研究中，探索疗效更佳，副作用更小的中西医结合抗Hp 治疗新策略，并为之后的临床防治提供理论依据和临床实践。

1 资料与方法

1.1 一般资料将2018年9月至2020年9月清远市中医院消化科门诊及住院治疗的88例Hp感染患者随机分为治疗组45例和对照组43例。治疗组男24例，女21例，平均年龄（40.98±11.29）岁，平均病程（3.43±1.01）年；对照组男性18例，女25例，平均年龄（39.51± 10.69）岁，平均病程（3.15± 0.92）年。既往Hp 根除失败次数3 ～6 次。入选病例的临床诊断均为慢性胃炎，中医辨证为寒热错杂证。两组患者性别、年龄、病程等一般临床资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断及纳入排除标准

1.2.1 诊断标准Hp 感染诊断标准参照《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》［6］Hp 感染的诊断，中、西医诊断标准参考《中国慢性胃炎共识意见（2017年，上海）》［13］和《慢性胃炎中医诊疗专家共识意见（2017）》［14］。

1.2.2 纳入标准（1）接受14 d 标准三联方案治疗失败≥3 次；（2）年龄18 ～65 岁；（3）经14C 或13C呼气试验检查为幽门螺杆菌阳性；（4）患者知情同意，签署知情同意书，并通过医院伦理委员会批准同意（编号：医伦审【2019】第（001）号）。

1.2.3 排除标准（1）对治疗方案药物有过敏史者；（2）有严重肝、肾、心、肺、凝血功能障碍；（3）合并严重意识障碍、精神疾病者或依从性差者；（4）妊娠或哺乳期妇女；（5）有恶性病变倾向者或出现严重不良反应事件，需要退出临床试验者。

1.3 治疗方法对照组采用标准四联疗法，治疗组采用分阶段综合疗法，两组患者均于停药1 个月后复查14C 或13C 呼气试验，1年后随访。

1.3.1 对照组采用标准四联疗法阿莫西林胶囊（澳美制药厂有限公司，国药准字：HC20130014）1.0 g∕次，克拉霉素片（上海雅培制药有限公司，国药准字：J20050067）0.5 g∕次，2 次∕d，早、晚餐后1 h口服；艾司奥美拉唑镁肠溶片（阿斯利康制药有限公司，国药准字：J20180047）20 mg∕次，胶体酒石酸铋胶囊（佛山市华普生药业有限公司，国药准字：H20084250）165 mg∕次，2次∕d，早、晚餐前0.5 h口服。

1.3.2 治疗组采用分阶段综合疗法第一阶段治疗原则为“改善体质、托邪外出”，7 d 为一个疗程，辨证后予半夏泻心汤加减。第二阶段治疗原则为“消除致病因素”，采用中药地榆联合标准三联抗菌治疗，10 d 为一个疗程，在对照组四联疗法的药物基础上减铋剂加中药地榆胶囊，中药地榆胶囊（1 g 相当于中药饮片10 g，将地榆药材粉碎，运用水提醇沉上清的方法得到地榆提取物，由清远市中医院制剂室制备成胶囊），1 g∕次，2 次∕d，早、晚餐后1 h 口服。第三阶段治疗原则为“扶正固本、顾护脾胃”，7 d 为1 个疗程，辨证后予香砂六君子汤加减。

1.4 疗效观察指标

1.4.1 Hp 根除率停药1 个月复查呼气试验。采取14C 或13C 呼气试验检测Hp是否已根除，并计算根除率，停药至少1 个月后复查14C 或13C 呼气试验，所有呼气试验均空腹，1 个月内未服用抗生素、PPI 类药物。

1.4.2 中医症状评分参照《中药新药临床研究指导原则》［15］和《胃肠疾病中医症状评分表》［16］，分别记录治疗前后和随访1年时患者中医症状的变化情况，共进行3 次评定，包括主症和次症。主症：胃脘疼痛、胃脘痞闷胀满；次症：嘈杂吞酸、恶心呕吐、烧心嗳气、纳呆少食、口干口苦、肠鸣、便秘或便溏不爽。所有症状分为正常、轻、中、重4 级，其中主症分别为2、4、6 分，次症分别为1、2、3 分，无症状记0 分。症状的分级标准为：症状轻微，不影响工作、生活，可以忍受为轻度；症状较重，已影响工作、生活，尚能忍受为中度；症状严重，妨碍工作、生活，难以忍受为重度。根据治疗前后中医症状评分计算疗效，公式为疗效指数＝（治疗前中医症状评分-治疗后中医症状评分）∕治疗前中医症状评分×100%。根据其疗效指数分为临床治愈：治疗后中医症状评分显著下降，临床症状和体征基本消失，疗效指数≥90%；显效：治疗后中医症状评分明显下降，临床症状和体征明显改善，90% ＞疗效指数≥70%；有效：临床症状和体征得到改善，70% ＞疗效指数≥35%；无效：临床症状和体征与治疗前相比无改善，甚至加重，疗效指数＜35%。

1.4.3 药物不良反应在治疗前后分别对患者进行三大常规、肝肾功能和心电图等检测，观察并记录治疗过程中及治疗结束后药物不良反应的发生情况。

1.4.4 1年后Hp 的复感率1年后随访并进行14C或13C 呼气试验。

1.5 统计学方法数据结果采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料以例数表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Hp 根除率治疗组45 例患者中42 例成功根除Hp，Hp 根除率为93.33%；对照组43 例患者中35 例成功根除Hp，Hp 根除率为81.40%，治疗组的Hp 根除率优于对照组（P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后中医症候评分情况治疗组各项中医症候指标均较治疗前明显改善（P＜0.05）；对照组在恶心呕吐、纳呆少食、口干口苦、便秘或便溏不爽等症状方面治疗前后对比差异无统计学差异（P＞0.05），其余症状指标治疗后较治疗前对比差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组患者接受治疗后在痞闷胀满、嘈杂吞酸、恶心呕吐、口干口苦、便秘或便溏不爽等症状方面的改善更优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后症状评分比较见表1。两组治疗后中医症状评分均降低，与治疗前对比差异有统计学意义（P＜0.05）。症状评分总分结果见表2。

表1 两组患者治疗前后症状评分比较Tab.1 Comparison of symptom scores between the two groups before and after treatment±s

表1 两组患者治疗前后症状评分比较Tab.1 Comparison of symptom scores between the two groups before and after treatment±s

注：与同组治疗前比较，△P ＜0.05；与对照组比较▲P ＜0.05

症状 治疗治 前疗组（n=治4疗5）后 治对 疗照 前组（n=治4疗3） 后胃脘疼痛4.04±1.621.51±1.22△3.91±1.631.81±1.30△痞闷胀满嘈杂吞酸恶心呕吐烧心嗳气纳呆少食口干口苦肠鸣便秘或便溏不爽3.96±1.63 1.97±0.92 1.40±0.75 2.24±0.83 1.53±0.87 2.16±0.88 2.13±0.81 1.89±0.83 1.60±1.18△▲0.58±0.35△▲0.71±0.55△▲0.62±0.53△0.76±0.53△0.91±0.73△▲0.89±0.75△0.76±0.57△▲3.95±1.60 2.02±0.86 1.44±0.80 2.19±0.82 1.65±0.92 1.98±0.83 2.12±0.82 1.84±0.78 2.33±1.51△1.12±0.66△1.21±0.77 1.02±0.71△1.23±0.87 1.51±0.83 1.12±0.76△1.44±0.77

表2 两组患者症状总评分比较Tab.2 Comparison of the total scores of symptoms between the two groups ±s

表2 两组患者症状总评分比较Tab.2 Comparison of the total scores of symptoms between the two groups ±s

组别 例数 治疗前评分 治疗后评分t 值P 值治疗组对照组45 43 21.33±5.20 21.09±4.80 8.33±3.49 12.79±4.27 21.958 16.576＜0.001＜0.001

2.3 两组治疗后显效率比较经过治疗后，治疗组的显效率为62.22%；对照组的显效率为37.21%，治疗组的显效率明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗后显效率比较Tab.3 Comparison of apparent efficiency between two groups of patients aftertreatment

2.4 两组治疗后1年Hp 复感率比较1年后治疗组Hp 复感率为13.33%，远低于对照组的25.58%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 药物不良反应治疗期间未发生严重不良事件，治疗组有1 例患者服药后出现恶心，2 d 后症状消失；对照组有有2 例患者服药后口苦症状加重，3 例患者服药后出现恶心，疗程结束后症状消失。

3 讨论

Hp 感染属中医“邪气”侵袭的范畴。岭南地区RHPI 患者以湿热体质常见，Hp 生长喜温喜湿，具有湿热之邪的特性，RHPI 患者因病程较长，病情复杂，湿热体质失治误治，迁延日久，缠绵不愈致脾胃功能渐衰，而脾胃虚弱又致气机不畅，郁而化热因此表现为寒热错杂的证候。所以在早期需先改善体质、托邪外出，缓解症状，提高患者依从性，增强抗Hp 效果。该阶段病机为湿热之邪郁结中焦，邪热犯胃，脾虚胃失通降，辨证后选用半夏泻心汤以清热化湿，和胃消痞，并随证加减，方用黄连、黄芩苦降泻热，半夏和胃燥湿，干姜温中散寒化饮，党参益气健脾升清阳，辛开苦降，温清并用，温补辛开可健脾运脾，苦降清泄可解除郁热，从而平衡阴阳，斡旋气机，使Hp 感染导致的机体或脾胃功能失衡得以恢复正常，改变Hp 的定植环境，消除致病因素，间接起到抗Hp 的作用。RHPI 患者需合理使用抗生素，首选阿莫西林、四环素、呋喃唑酮等耐药率低的抗生素［17］。考虑到四环素、呋喃唑酮的不良反应带来的风险，及运用铋剂需观察监测以防范其毒副作用，本研究中的“标准抗菌治疗”方案选择以阿莫西林和克拉霉素为基础的三联疗法，在中医辨证的基础上，应用中药地榆兼顾抑杀Hp，并将疗程减至10 d，减少三联疗法药物的不良反应。地榆是一种药食同源的中药，味苦、性微寒，有清热凉血止血、解毒敛疮等功效［18］。地榆抑杀Hp 的机制主要与其抑菌作用有关［19］。LEE 等［20］研究发现地榆水提物400 mg∕kg 剂量灌胃即能对Hp 感染大鼠达到有效清除，并显著降低Hp 感染所导致的胃黏膜损伤；笔者在前期对地榆提取物的研究中发现其对多个Hp 标准和临床菌株均有很好的抑制作用，MIC 值范围在80 ～320 μg∕mL，且对敏感株和耐药株均有相似抑制作用，因此较西医单一化学药在减少Hp 耐药性的产生方面更具明显优势。本研究将地榆提取物制备成胶囊，能较好地保留其有效成分，降低成本，减轻RHPI 患者经济负担。随着病情的进展和好转，RHPI 患者证候之间寒热虚实等因素常互相转化，因此后期治疗更需注重标本兼顾，RHPI 患者脾胃本虚，加之长期大量运用抗生素和清热解毒的中药抑杀幽门螺杆菌，苦寒伤胃，祛邪同时不免损伤机体正气，因此该阶段应扶正固本、顾护脾胃以巩固治疗，辨证论治后方选用香砂六君子汤健脾养胃，助正达邪，并随证加减。方用党参或太子参、白术、茯苓健脾益气化痰除湿为本，配法半夏、陈皮和胃降逆，木香、砂仁理气化湿治其标，符合中医“治病求本”之原则。从现代研究的角度香砂六君子汤的药物能增强胃黏膜免疫力，减轻胃黏膜炎症反应，促进胃黏膜的修复［21］。

本研究治疗组各项中医症候指标均较治疗前明显改善，治疗后症状评分总分降低与治疗前对比差异有统计学意义，说明该疗法能有效改善RHPI 患者的临床症状。治疗组患者接受治疗后在痞闷胀满、嘈杂吞酸、恶心呕吐、口干口苦、便秘或便溏不爽等症状方面的改善更优于对照组，差异有统计学意义，提示分阶段综合疗法较四联疗法能更有效缓解以上症状。对照组在恶心呕吐、纳呆少食、口干口苦、便秘或便溏不爽等症状方面治疗前后对比差异无统计学差异，其余症状指标治疗后较治疗前对比差异有统计学意义，说明四联疗法对于RHPI 患者恶心呕吐、纳呆少食、口干口苦、便秘或便溏不爽等症状的缓解不明显。从显效率分析可知，治疗组的显效率（62.22%）明显高于对照组（37.21%），差异有统计学意义，说明该疗法临床疗效优于四联疗法。治疗组的Hp 根除率（93.33%）高于对照组（81.40%），1年后通过随访发现，治疗组的Hp 复感率（13.33%）明显低于对照组（25.58%），差异有统计学意义。本研究患者出现恶心的症状考虑可能与个体差异和抗生素的胃肠道副作用有关，有报告表明克拉霉素会导致味觉改变和味觉失调［22］，因此可能导致患者口苦症状加重，在根除Hp 期间治疗组的药物不良反应明显少于对照组，说明该疗法在减少抗生素用量、天数以及去掉铋剂的情况下，不仅能提高临床疗效、Hp 根除率和患者的依从性，而且能减轻三联疗法中抗生素的不良反应，减少复发的几率，获得满意的Hp 根除效果和长期疗效。

本研究着眼近期疗效，关注远期复发，发挥中医在辨治过程中的多变性，组方用药上的多样性，标本兼治，从根本上减少耐药和不良反应的发生，是一个针对RHPI 患者新的理想治疗方案。研究虽存在样本量少、未实行双盲等不足，但为今后进一步开展多中心、大样本的临床观察奠定基础，发挥中医药在RHPI 等难治性疾病诊治中的关键和特殊价值。