硫培非格司亭预防癌症患者化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性评价

黄乐珊 梅峥嵘 吴仲洪 曾晓敏 严鹏科

广州医科大学附属第三医院药学部，广东省产科重大疾病重点实验室（广州510150）

中性粒细胞减少症是骨髓抑制性放化疗最常见的血液学毒性［1］，其严重程度与患者预后直接相关。研究表明，估计有42.0% ～72.0%的接受骨髓抑制化疗的患者有中性粒细胞减少症。发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）和感染是化疗后中性粒细胞减少的主要并发症，导致患者住院时间延长和病死率增加［2-3］。目前，重组人粒细胞集落刺激因子两种剂型，短效的rhG-CSF和长效PEG-rhG-CSF 是有效预防化疗引起的中性粒细胞减少症的药物［3-5］。硫培非格司亭Mecapegfilgrastim（HHPG-19K）是一种PEG-rhG-CSF，是我国自主研发的生物制品，已于2018年正式上市，为我国肿瘤患者克服长期治疗过程中遇到的血液学毒性提供了有力工具［6］。2019年一篇关于粒细胞集落刺激因子在癌症患者化疗后的疗效和耐受性的网状Meta 分析提到硫培非格司亭的疗效和安全性，但此研究只纳入一篇硫培非格司亭的RCT。2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）制定了《硫培非格司亭临床应用专家共识》，推荐成年非髓性恶性肿瘤患者化疗时，可使用硫培非格司亭以降低发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率［7］。但目前关于硫培非格司亭预防癌症患者化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性评价较少，因此，本研究采用Meta 分析方法系统评价硫培非格司亭用于预防化疗引起的中性粒细胞减少的有效性及安全性，为临床使用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBase、Clinical trials、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库、中国临床试验注册中心（各数据库检索时间均从建库至2020年3月31日）。中文检索词包括“硫培非格司亭”“聚乙二醇化非格司亭”“长效非格司亭”“艾多”“中性粒细胞减少”“发热性中性粒细胞减少”；英文检索词包括“Mecapegfilgrastim”，“PEGrmetHuG-CSF”，“PEG-rhG-CSF”，“peg-filgrastim biosimilar”，“HHPG-19K”，“Neutropenia”，“febrile neutropenia”。通过检查纳入文献参考文献和Baidu、Google 搜索进行补充检索。

1.2 纳排标准

1.2.1 研究对象癌症化疗患者。

1.2.2 干预措施试验组以硫培非格司亭为预防用药；对照组以rhG-CSF 或安慰剂为预防用药；预防用药时机为化疗后48 h 给药。

1.2.3 结局指标主要结局指标：Ⅲ度粒细胞减少持续时间。次要结局指标：Ⅳ度粒细胞减少发生率；FN 总发生率；骨痛发生率。

1.2.4 研究类型国内外公开发表的对照研究，包括随机对照试验（RCT）、非随机对照试验、队列研究。

1.2.5 排除标准研究药物不是硫培非格司亭；重复发表的文献；综述；原文无法获取的文献；英文和中文以外语种。

1.3 文献筛选与资料提取两名研究者经培训后独立进行文献筛选及数据提取，并进行交叉核对，如有需要补充数据与原作者联系。研究者先阅读文题和摘要，初步排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定纳入的文献，若有争议，由第三人裁定。根据预先设计好的提取表进行提取，提取的信息包括：第一作者、发表时间、发表刊物、研究基本特征、研究的干预措施及结果等。

1.4 纳入研究质量评价采用Cochrane 系统评价手册5.1.0［8］评价随机对照研究，包括随机分配方法，分配隐藏，盲法，结果数据的完整性及选择性报告偏倚及其他偏倚。由两位评价员对纳入研究独立进行方法学质量评价，如遇分歧则与第三方讨论解决。

1.5 统计学方法数据用Rev Man 5.3 软件分析。二分类变量效应量选择相对危险度（RR）和95%CI表示，连续变量效应量选择均数差（MD）和95%CI表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。采用χ2检验分析各研究间统计学异质性，若各研究结果间无统计学异质性（P＞0.10，I2≤50%），则采用固定效应模型分析；若各研究结果存在统计学异质性，在排除明显的临床异质性的影响后，采用随机效应模型分析。通过亚组分析或敏感性分析处理显著的临床异质性。此外，如果分析结果的异质性仍然很大，或者找不到异质性的来源，或者无法将结果进行合并，则只进行描述性分析［9-10］。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息共检索到430 篇文献，排重和初筛后得到115 篇文献。有7 项观察性在研的研究，因都还没完成，没办法得到数据，所以不纳入。最终纳入4 篇RCT。具体文献筛选流程图见图1。纳入研究的基本特征见表1。

2.2文献质量评价结果纳入4 项RCT［10-14］，质量评价结果显示：全部研究的结果数据完整，75%（3∕4）的研究无选择性报告结果、无其他偏倚，50%（2∕4）的研究报告了随机分配方法，25%（1∕4）的研究报告了分配隐藏方案，没有研究对受试者、研究者和结局测量者采用盲法，提示RCT 整体质量比较差。质量评价结果见表2。

2.3 Meta 分析结果

图1 文献筛选流程图Fig.1 The process of the literature screening

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of the studies included

表2 RCT 的质量评价结果Tab.2 Quality evaluation results of RCT

2.3.1 化疗第1 周期Ⅲ度粒细胞减少持续时间2 项研究［12-13］报道了化疗第一周期Ⅲ度粒细胞减少持续时间，共计476 例患者。但纳入的两项研究中，对照组不同，因此不纳入Meta分析。ZHOU研究［13］，硫培非格司亭组和对照组，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。XU研究［12］硫培非格司亭100 μg∕kg和6 mg 组与非格司亭的MD 分别为-1.00（95%CI：-1.52 ～-0.48）、-0.83（95%CI：-1.36 ～-0.30），硫培非格司亭与非格司亭的95%CI上界均在预先设定的1 d 范围内，表明硫培非格司亭在减少3 级中性粒细胞减少持续时间方面的效果并不劣于非格司汀。

2.3.2 Ⅳ度粒细胞减少发生率Ⅳ度粒细胞减少的发生率，有一项研究［12］第二周期至第四周期只报告实验组的发生率，与作者联系未果，未纳入分析，最终纳入2 项研究进行Meta 分析。结果显示，化疗第1 周期硫培非格司亭组Ⅳ度及以上粒细胞减少的发生风险值较低，但差异无统计学意义，第1 周期RR= 0.56，95%CI：0.31 ～1.00，P= 0.05，I2=51%；第2 周期硫培非格司亭组Ⅳ度及以上粒细胞减少的发生风险值较低，差异有统计学意义，第2周期RR= 0.37，95%CI：0.21 ～0.65，P= 0.000 6，I2=0%。见图2、3。

图2 化疗第1 周期Ⅳ度粒细胞减少发生率Fig.2 Incidence of grade ≥4 neutropenia in cycle 1

图3 化疗第2 周期Ⅳ度粒细胞减少发生率Fig.3 Incidence of grade ≥4 neutropenia in cycle 2

2.3.3 FN 发生率3 项研究报告FN 发生率，结果显示，硫培非格司亭组FN 发生风险值较低，但差异无统计学意义，RR= 0.42，95%CI：0.15 ～1.19，P=0.10，I2=47%。见图4。

图4 FN 发生率Fig.4 Incidence of FN

2.3.4 安全性4 项研究均报道了与研究药物相关的血液学和非血液学不良事件，不良事件发生率均无显著差异。大多数不良事件被认为是由骨髓抑制化疗的并发症引起的，为轻度或中度。其中1 项研究报告了严重不良反应，但认为与所研究的药物无关，1 项研究报告报告了除了阴性对照组外所有患者都发生了不良反应。4 项研究都报告了骨痛或骨骼肌肉疼痛的发生率。Meta 分析结果显示，硫培非格司亭组骨痛发生风险与rhG-CSF相当，差异无统计学意义，RR= 1.10，95%CI：0.48～2.51，P=0.83，I2=12%。

3 讨论

中性粒细胞减少是骨髓抑制药物最常见的副作用，严重中性粒细胞减少（DSN），被认为是评估非格司亭的仿制药敏感终点，是参照品和生物仿制药filgrastim 活性差异的直接结果［15-20］。本研究结果提示硫培非格司亭在有效性和安全性方面与rhG-CSF效果相当。有效性评价由于对照组设置不同，纳入研究少，Meta 分析结果有待进一步验证。在FN 发生率3 项研究中，如果排除XU 这一项研究［12］后再次进行Meta 分析，结果则为差异有统计学意义。一项纳入73 个RCT 的贝叶斯网状Meta分析研究［21］结果，Mecapegflgrastim、lipegflgrastim 和balugrastim 是减少FN 的最佳G-CSF 药物（累积概率分别为58%、15%和11%）。间接表明Mecapegflgrastim 与其他两个长效非格司亭具有相似的有效性和安全性。2019年一项成本-效用分析证明了硫培非格司亭与rhG-CSF 比较用于预防乳腺癌患者化疗引起的中性粒细胞减少症具有绝对经济学优势［2］。提示Mecapegflgrastim 具有临床经济性。安全性评价纳入与研究药物相关的骨痛发生率的Meta 分析，在排除四项研究中任意一项后，Meta 分析再次显示两组间差异无统计学意义，说明分析结果是稳定的。

基于当前研究证据，硫培非格司亭与G-CSF相比预防癌症患者化疗后第1 周期Ⅲ度粒细胞减少持续时间、Ⅳ度粒细胞减少发生率、FN 发生率、骨痛发生率相当，可在临床推广使用。但本研究受纳入研究质量影响，该Meta 分析结果需谨慎对待。研究方法方面：ZHOU 研究［13］、XU 研究［12］、WANG 研究［11］设盲措施不好，为开放性研究，患者和医生的主观意识可能会影响临床结果，存在偏移风险。临床异质性：由于肿瘤类型、化疗方案、化疗周期的差异，存在偏倚风险增加的可能性。也有报道称，肿瘤类型尚未被确定为影响药物疗效的危险因素，因此不同肿瘤类型的合并可能不会导致异质性［20］。另外，由于纳入研究数量少，且样本量较小，导致异质性较为明显。结局指标纳入的都只有2 至3 项研究，不能使用漏斗图分析发表偏倚，因此无法评价。目前有多项多中心、大样本试验正在进行，将为该研究更新提供更全面证据。纳入的研究都只限与短效rhG-CSF 对比，建议今后可开展与长效PEG-rhG-CSF 比较研究，为硫培非格司亭的合理使用提供更加全面的证据。