局部亚低温联合rt-PA静脉溶栓治疗对急性大面积脑梗死患者氧化应激、神经功能损伤及预后的影响

张鑫宇，赵 鑫，张重阳，王耀辉，刘宇鹏

(1.河北省秦皇岛市第一医院急诊科，河北 秦皇岛 066000；2.河北省秦皇岛市中医医院脑病科，河北 秦皇岛 066000)

急性缺血性脑血管病是神经系统的常见病与多发病，病因多为颈内动脉或大脑中动脉主干闭塞，致残率和病死率均较高，特别是急性大面积脑梗死病情进展十分迅速，严重损害神经功能，降低生活质量[1]。急性大面积脑梗死发病后局部缺血组织出现不可逆性坏死，周边形成缺血半暗带区，进而引发神经功能损伤，若能早期给予及时治疗恢复缺血半暗带区血流供给，改善脑部组织缺血程度，可有效缓解神经功能损伤程度，进而改善患者预后。静脉重组人组织型纤溶酶原激活剂(hemorrhage after recombinant human tissue-type plasminogen activator，rt-PA)溶栓是美国食品药品监督管理局(food and drug admistraton， FDA)唯一认证用于急性缺血性卒中的治疗药物，我国指南亦推荐发病4.5 h内应用rt-PA静脉溶栓治疗，可有效挽救缺血半暗带区，溶解血栓，恢复梗死区血供[2]。然而单纯采用rt-PA静脉溶栓治疗急性大面积脑梗死虽会取得了一定疗效，但效果并不理想，且治疗过程中会出现继发性体温升高[3]。因此寻找更佳联合治疗方案迫在眉睫。近年来，亚低温治疗作为一项抢救措施应用于急性缺血性脑损伤的治疗中，其通过物理形式调节患者体温至预期值起脑保护作用，并有助于神经功能的恢复和预后的改善[4]。故有学者提出在静脉溶栓治疗的同时联合亚低温治疗，可更好地保护脑神经功能，提高临床治疗效果[5]。脑梗死发生、发展过程中氧化应激反应起关键作用且是基本发病机制之一，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平可间接反映机体氧化与抗氧化能力[6]。心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein,H-FABP)、N端前脑钠肽(N terminal pro B type natriuretic peptide,NT-proBNP)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、S100β蛋白均是临床常用的神经损伤因子，与神经细胞的生长、再生密切相关，在缺血损伤后神经细胞的修复及结构重建过程中起重要作用[7]。基于此，本研究旨在观察局部亚低温联合rt-PA静脉溶栓治疗对急性大面积脑梗死患者氧化应激、神经功能损伤及预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年2月—2019年4月河北省秦皇岛市第一医院收治的急性大面积脑梗死患者79例。纳入标准：①符合急性大面积脑梗死诊断标准[8]，并经头颅CT或MRI检查证实诊断；②梗死面积≥20 cm2；③首次发病，且发病时间<4.5 h；④无相关静脉溶栓治疗禁忌证；⑤年龄51～72岁，性别不限；⑥患者家属知情同意并签署知情同意书；⑦临床资料完整。排除标准：①心、肺、肝、肾功能不全者；②发病前有潜伏感染症状者；③发病前3个月内有脑血管意外行外科大手术者；④伴自身免疫性疾病者；⑤近3个月内患心肌梗死、血管闭塞性疾病者；⑥伴凝血功能异常并使用抗凝药物治疗者；⑦24 h内转外科手术者；⑧临床资料欠缺者。根据治疗方法的不同分为观察组41例和对照组38例。2组性别、年龄、梗死部位、梗死面积、发病至溶栓治疗时间、基础疾病差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

本研究经医院伦理委员会批准通过。

表1 2组一般资料比较Table 1 Comparison of general information between two groups

1.2治疗方法 所有患者入院后均给予常规基础治疗，包括纠正电解质紊乱、降压、降脂、降糖、降颅压等。对照组在此基础上给予t-PA静脉溶栓治疗，观察组在对照组基础上联合亚低温治疗。

1.2.1t-PA静脉溶栓治疗 t-PA(上海勃林格殷格翰药业有限公司生产，国药准字H20030360)0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，用0.9%氯化钠注射液按1∶1的比例配比，总剂量的10% 1 min内静脉注射完毕，采用输液泵将剩余剂量在1 h内匀速泵入完毕。24 h后予阿司匹林抗凝、保护神经及改善循环等治疗。

1.2.2亚低温治疗 t-PA静脉溶栓后30～180 min，采用亚低温治疗系统及配套导管(美国Alsius Corporation公司生产)，包括温度监护仪、温度控制系统、热交换系统和滚动泵。患者头部用降温帽包裹，启动治疗仪，将温度控制导管插入锁骨下静脉至上腔静脉控制温度，水温维持在6～12 ℃，鼓膜温度维持在33～35 ℃，持续24 h。低温治疗结束时取远红外辐射进行复温，复温速度维持在0.5 ℃/h，12～20 h使体温恢复至36.5～37.5 ℃。治疗过程中密切检测生命体征及电解质情况。

1.3观察指标

1.3.1氧化应激指标 治疗前及治疗后7 d抽取空腹外周静脉血5 mL，3 500 r/min离心5 min，取上清采用化学比色法测定SOD，采用硫代巴比妥酸比色法测定MDA水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所有限公司。

1.3.2神经损伤因子指标 治疗前及治疗后7 d抽取空腹外周静脉血5 mL，3 500 r/min离心5 min，取上清采用酶联免疫法检测H-FABP、NT-proBNP、NSE、S100β水平，试剂盒购自上海工硕生物技术有限公司。

1.3.3神经功能缺损及日常活动能力恢复情况 治疗前及治疗后7 d比较2组神经功能缺损及日常活动能力恢复情况。采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale, NIHSS)评价神经功能缺损程度，该量表包括意识、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症11个维度，总分0～42分，得分越高说明神经功能缺损越严重[9]。采用Barthel指数(Barthel index，BI)评价日常生活活动能力，包括进食、洗澡、修饰、穿衣、控制大小便、如厕、床椅转移、平地行走、上下楼梯10个方面，每个方面记为0～10，指数越高表示日常生活活动能力越佳[10]。

1.3.4不良反应 比较2组治疗后7 d内不良反应发生情况。

1.4统计学方法 应用SPSS 12.2统计软件处理数据。计量资料比较采用独立样本的t检验和配对t检验，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后氧化应激指标比较 治疗前，2组SOD、MDA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组SOD水平高于治疗前，MDA水平低于治疗前，观察组SOD水平高于对照组，MDA水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.22组治疗前后神经损伤因子比较 治疗前，2组H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平均低于治疗前，观察组H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表2 2组治疗前后氧化应激指标比较Table 2 Comparison of oxidative stress indexes between two groups before and after treatment

表3 2组治疗前后神经损伤因子比较Table 3 Comparison of nerve injury factors between two groups before and after treatment

2.32组治疗前后NIHSS评分、BI比较 治疗前，2组NIHSS评分、BI差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组NIHSS评分低于治疗前，BI高于治疗前，观察组NIHSS评分低于对照组，BI高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 2组治疗前后NIHSS评分、BI指数比较Table 4 Comparison of NIHSS score and Bi index between two groups before and after treatment

2.42组不良反应发生率比较 治疗7 d内2组总不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 2组不良反应发生率比较Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between two groups (例数，%)

3 讨 论

急性大面积脑梗死是一种因颈内动脉或大脑中动脉主干闭塞引起的严重脑血管缺血性疾病，发病时神经功能损伤严重，主要表现为偏身感觉障碍、偏瘫、意识障碍和偏盲等，致残率和病死率高，严重威胁患者生命安全和生活质量[11]。超早期静脉溶栓治疗是目前急性大面积脑梗死最有效的治疗手段，可迅速恢复梗死区微循环，从而缓解或减轻局部缺血所致的神经功能损伤，进而改善预后。rt-PA是临床常用的静脉溶栓药物，其为丝氨酸蛋白酶，对血栓内纤溶酶原亲和力强，可特异性结合纤维蛋白，溶解酶原缬氨酸-精氨酸结合部，激活纤溶酶原，促进缺血半暗带区血流供给，挽救受损的神经细胞，促进神经功能恢复[12]。然而单纯采用rt-PA静脉溶栓治疗急性大面积脑梗死会出现继发性体温升高，加重脑出血，使得脑梗死面积进一步增大，因此寻找更佳的联合治疗方案迫在眉睫。

目前已证实亚低温对缺血性脑梗死具有确切的神经保护作用，亚低温治疗通过降低脑细胞代谢、减少细胞毒性物质形成、保护血脑屏障、减轻脑血管源性脑水肿、抑制氧自由基产生、减少脑缺血神经细胞凋亡，以达到神经保护作用[13]。体外试验显示，亚低温可改善大脑皮质功能，抑制脑氧代谢，保护血脑屏障，抑制神经细胞凋亡，改善神经功能缺损[14]。故将亚低温治疗和rt-PA静脉溶栓联合用于急性大面积脑梗死的治疗，先通过rt-PA静脉溶栓挽救缺血半暗带区、减少脑细胞坏死后，再予亚低温治疗减轻脑组织水肿、抑制氧自由基形成，共同起到脑保护作用。

氧化应激为急性大面积脑梗死神经细胞损伤的基本作用机制，脑缺血后神经细胞内发生氧化应激反应，大量释放氧自由基，因此监测氧化应激指标可有效反映病情严重程度和治疗效果[15]。MDA为体内活性氧族氧化细胞膜上不饱和脂肪酸的最终产物，SOD为机体内重要抗氧化酶，二者均为机体重要的抗氧化酶，其水平可间接反映机体氧化与抗氧化能力。本研究结果显示，治疗后，2组SOD水平高于治疗前，MDA水平低于治疗前，观察组SOD水平高于对照组，MDA水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。提示亚低温联合rt-PA静脉溶栓治疗急性大面积脑梗死可有效减轻氧化应激反应，有益于保护脑组织。

急性大面积脑梗死发生发展过程中会引起一系列神经特异性分子分泌异常，其检测水平可用于评估患者神经损伤程度。H-FABP高表达于脑、骨骼肌及心肌中，主要作用为调节细胞内脂肪酸浓度，当脑细胞损伤或凋亡后可释出，导致局部组织液或血液含量升高[16]。NT-proBNP是早期脑梗死敏感标志物，病发后因水电解质失衡加重脑水肿导致其循环血中含量迅速升高[17]。NSE、S100β于神经细胞中高表达，为神经损伤特异性标志物，可有效反映机体神经损伤程度[18]。本研究结果显示，治疗后，2组H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平均低于治疗前，观察组H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)；治疗后，NIHSS评分低于治疗前，观察组NIHSS评分低于对照组(P<0.05，P<0.01)。提示亚低温联合rt-PA静脉溶栓治疗急性大面积脑梗死可明显降低相关神经损伤因子水平，明显减轻脑神经损伤。本研究结果显示，治疗后，2组BI高于治疗前，观察组BI高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，P<0.01)；2组总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。提示亚低温联合rt-PA静脉溶栓治疗急性大面积脑梗死可明显提高日常活动能力，且并未增加不良反应发生。

本研究不足之处在于纳入病例数较少、病例选取范围较单一、观察时间较短，下一步将扩大样本量，进行多中心、长时间的研究。

综上所述，局部亚低温联合rt-PA静脉溶栓治疗急性大面积脑梗死可显著减轻氧化应激反应、脑神经损伤程度，降低相关神经损伤因子水平，改善预后，且治疗安全性较好，值得推广应用。