BSG指南介绍：新型冠状病毒疫情期间炎症性肠病患者的管理

2021-04-13李忱阳宋怡然张晓岚

河北医科大学学报 2021年2期

李忱阳，宋怡然，张晓岚

(河北医科大学第二医院消化内科，河北石家庄 050000)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)包括克罗恩病(Crohn′s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)，是一种病因和发病机制至今尚不十分清楚的非特异性肠道疾病，目前认为肠黏膜免疫异常是其主要发病机制。因此，免疫抑制药物是其主要治疗药物。英国目前有0.8%的人患有IBD(约524 000例患者)，但是在过去3年中，只有44%的患者就诊。在新型冠状病毒大流行的疫情之下，对新型冠状病毒对IBD的影响和不良反应的担心、对二级医疗照护的不了解，可致就诊的IBD患者更少。因此，需要采取涵盖一级和二级医疗系统的综合措施，尽一切努力保护IBD患者的安全[1]。

1 新型冠状病毒与IBD

免疫抑制对2019年冠状病毒病(corons virus disease,COVID-19)疾病严重程度的影响尚不清楚，但已知的与入院时新型冠状病毒肺炎死亡率相关的预测因子是年龄较大(OR=1.10；95%CI：1.03～1.17)、较高的序贯器官衰竭评估评分(OR=5.65；95%CI：2.61～12.23)、D-二聚体>1 mg/L(OR=18.42；95%CI：2.64～128.55)[2]。此外，吸烟及高血压、血管疾病、糖尿病等合并症，尤其是男性，与不良预后有关。使用非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)时，由呼吸道感染引起的长期疾病和并发症可能更常见，但目前尚无关于COVID-19的数据；而且NSAIDs也与IBD的复发相关，因此，推荐对乙酰氨基酚作为一线镇痛/解热药物[3]。

冠状病毒流行病学监测排除研究(Surveillance Epidemiology of Coronavirus Under Research Exclusion,SECURE)-IBD登记处，报告了236例合并COVID-19肺炎的IBD患者(137例CD，94例UC，5例IBD未分类)，54%为男性，其中64例住院，11例死亡[4]。在11例死亡患者的用药情况：5例患者接受美沙拉嗪单药治疗或不接受治疗；4例患者接受类固醇单药治疗或联合治疗；最年轻的死亡患者年龄为33岁，该患者接受阿达木单抗、硫唑嘌呤和泼尼松龙联合治疗。

“社交距离”和“屏蔽防护”是减少人群传播和保护高危人群的重要措施。英国胃肠病学会(British Society of Gastroenterology,BSG)成立了一个全英炎症性肠病-新型冠状病毒工作组，该工作组将新型冠状病毒相关不良预后的患者风险定义为最高、中度和最低风险三个类别(表1)。归类为最高风险的患者接受“屏蔽防护”，这是最严格的隔离形式；建议中度风险组更加严格地遵守政府关于社交距离的要求。强调，无论风险分层如何，所有患者仍应输注生物制剂。以下几点值得注意：①英国政府建议，对于COVID-19严重疾病风险增加但未达到最高风险的人群，在应用社交距离建议时应特别严格。②在开始使用生物制剂后6周内，无论在生物制剂之前是否同时使用免疫调节剂或全身类固醇的患者应被归类为风险最高(需要屏蔽)，6周后，如果不符合其他最高风险标准，可以进入“中等”风险类别。③在病情稳定的患者中，生物制剂联合免疫调节剂，较单一用药，可能会增加感染的风险。④已停用生物制剂或免疫调节剂的患者应列入其治疗前的风险类别，且保持3个月，建议在停药3个月后才考虑改变患者的风险类别；对于半衰期更短的药物(如托法替尼)，建议临床医生审慎决定。⑤大多数IBD患者属于中度风险或最低风险人群。由于很少或没有特定于新型冠状病毒的证据，“最高风险”人群的界定并不明确。在风险主要按IBD(患者和治疗因素)确定的情况下，风险类别的确定是一个动态的过程，即在新型冠状病毒大流行期间，患者的风险类别可能会发生转变。⑥目前尚未提出关于IBD和妊娠的具体建议，鼓励IBD孕妇遵循英国政府就普通孕妇提供的准则。

表1 炎症性肠病患者的严重新型冠状病毒风险分层为最高、中度和最低风险类别

英国卫生部要求当地二级医疗系统的IBD服务体系提供患者的详细细节，以确定哪些患者面临最高风险。采用实用的方法识别最高风险组中的个人：①在可行的情况下，对国家数据集进行询问，以确定“最高风险”患者；②通过英国BSG、克罗恩病和结肠炎工作流程与患者直接沟通；③患者可以自我识别为相应的风险组(https://www.ib-dregistry.org.uk/covid-19)和/或联系其当地IBD团队(最好通过电子邮件)；④二级医疗系统IBD团队将向国家卫生服务体系(National Health Service,NHS)提供患者详细信息。

自我识别工具是一种务实的解决方案，通过与IBD登记处合作，利用表1中的信息开发所得，用于从英国IBD患者获取最新信息，并最大限度地提高识别最高风险组患者的能力。英国政府就公共场所和医院佩戴口罩开展了大量活动，BSG建议公众遵循政府关于这方面的最新建议。对IBD患者的建议见表2。

2 一级和二级医疗实践的变更

为应对COVID-19的严重感染，医院的医疗服务工作必须重组，包括暂停择期工作以便为急症患者最大程度地配备人员、安排场所；要确保远程医疗服务的快速建立不会对初级保健产生不利影响(如静脉采血和药物处方)；在可能的情况下支持员工在家工作，以尽量减少接触病毒；应尽量减少员工之间的面对面会议，特别是在密闭空间内，并在必要时避免让员工近距离接触。可使用Microsoft Teams、WebEx和Zoom等应用程序进行线上会议。

2.1IBD护士的电话、电子邮箱服务热线为了管理和帮助IBD患者，应提供最基本的服务，包括提供电话、电子邮箱服务热线，以便于向疾病发作的患者提供帮助，并回答关于免疫抑制剂、生物制剂应用方面遇到的问题。理想情况下，应安排护理团队的1名成员在家办公，以确保上述服务的完美实施，并开展适当的高级问诊，从而为临床决策过程提供依据，并减轻一级和二级医疗机构的负担。

2.2门诊尽可能通过电话或远程医疗系统进行预约。常规血液检查可推迟至病情有所改善后进行；粪便钙卫蛋白(faecal calprotectin,FC)检测是内窥镜检查的一种潜在替代方法，可考虑引入护理点进行FC检测，即在高风险的新患者、复发患者和出院时进行检测，每2～3个月检测1次。但是，应该注意，如果粪便中存在病毒，其结果可能不准确。鉴于内窥镜检查传播疾病的风险较大，更推荐联合应用FC和疾病活动指数评估病情、指导治疗决策。

2.3新IBD患者根据2020年3月26日发布的联合咨询组/BSG内窥镜检查指南，所有非紧急内窥镜检查应立即停止，所以，应仔细进行个案讨论，以确定对最紧急的疑似新IBD病例进行诊断性内窥镜检查的最佳时间。如果IBD中心在评估新的IBD患者时被延误，应采用电话分流系统评估临床紧急情况。

2.4紧急门诊复查可能需要住院的患者应继续及时接受评估，这项工作应在远离COVID-19评估区域的最合适地点进行。应考虑为数量有限的即将住院的高风险患者提供日常的 “突发门诊”(如果可能，采用线上诊治)。尽可能限制其去医院，并在地理位置上限制患者在医院周边逗留。

表2 新型冠状病毒大流行期间对炎症性肠病患者的10大建议

3 IBD患者药物应用的原则与管理

平衡免疫抑制药物和生物制剂应用的风险以及与活动性疾病相关的风险。尽管药物的免疫抑制作用可能在停止治疗后仍可持续数周或数月，依然建议患者在没有与IBD团队讨论的情况下，不要停止或减少药物治疗，因为这会导致面临需要类固醇或其他额外免疫抑制或住院治疗的突发风险。推荐指定1名有经验的资深人士监督血液测试、生物制剂的启动和开生物制剂处方，并相应帮助患者。将任何与监测血液测试相关的治疗减少到最低安全频率。

应确定行政支持，以确保皮下生物制剂处方被及时送到家庭护理。患者应该得到帮助热线的详细信息，以便安排有关延迟分娩的咨询。在大流行期间维持有效的输液服务应该是一个优先事项。由于缺乏IBD药物对新型冠状病毒进程的影响的数据，鼓励向国际登记处(SECURE-IBD，https://covidibd.org)报告确诊病例。

BSG与国际炎症性肠病研究组织和欧洲克罗恩病和结肠炎组织达成一致，强烈建议：①患者应继续接受自身的现有药物治疗，不要停药；②应维持注射治疗(英夫利昔单抗、维得利珠单抗、乌司奴单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗)的可获得性，而不考虑风险类别、距离和隔离建议；③应优先维持输注间隔服务(保持适当的社交距离)，以防止治疗性疫情爆发、入院和免疫原性风险增加；④对于IBD患者，应优先维持皮下注射药物的家庭护理服务。

3.1皮质类固醇 ①在泼尼松龙剂量≥20 mg/d的情况下，应尽量避免使用，但对于那些应遵守“屏蔽防护”的患者来说，仍然是必要的；②大剂量皮质类固醇是IBD和脓毒血症患者呼吸道感染和机会性感染的公认危险因素，且加重新型冠状病毒肺炎病情[5]，如可能，应考虑快速减量(10 mg/周)，这必须与通过过快减少剂量而延长全部类固醇暴露的风险相平衡；③不得在无指征的情况下突然停用；④考虑采用布地奈德(9 mg/d，8周)或倍氯米松(5 mg/d，4周)治疗复发性UC(治疗2周后的评估非常重要)；⑤考虑采用完全肠内营养治疗复发性CD患者；⑥考虑采用布地奈德(9 mg/d，8周)治疗活动期小肠和回盲肠CD。

3.2免疫调节剂目前没有证据表明免疫抑制剂(硫唑嘌呤、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司、霉酚酸酯)增加新型冠状病毒感染的风险。启动单一疗法可能不恰当；与生物制剂的联合疗法应在仔细讨论风险与获益的基础上进行。但对于>60岁或患有严重合并症且持续使用巯嘌呤类药物缓解的患者，在与其IBD团队进行讨论后，可考虑停用。

3.3抗肿瘤坏死因子疗法(英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗) 目前没有证据表明抗肿瘤坏死因子疗法增加新型冠状病毒感染的风险，可考虑启动单药治疗(阿达木单抗可促进家庭护理，降低相对于英夫利昔单抗的免疫原性风险)。如果可能，应进行早期治疗药物监测，必要时强调应用适于后期联合免疫抑制治疗的药物。不建议强制将静脉注射转为皮下注射。

3.4抗白细胞介素12/23p40疗法(乌司奴单抗) 目前没有证据表明乌司奴单抗增加新型冠状病毒感染的风险，乌司奴单抗的优点之一是一次性静脉输注诱导剂量，然后皮下注射用于维持治疗。

3.5抗α4β7整合素疗法(维得利珠单抗) 目前没有证据表明维得利珠单抗增加新型冠状病毒感染的风险，也不太可能增加新型冠状病毒肺炎并发症的风险。

3.6Janus激酶抑制剂(托法替尼) 目前没有证据表明托法替尼增加新型冠状病毒感染的风险。

3.75-氨基水杨酸制剂(美沙拉嗪) 目前没有证据表明5-氨基水杨酸制剂增加新型冠状病毒感染的风险。因此，对于症状没有得到控制的UC患者，5-氨基水杨酸制剂的口服剂量应在联合或不联合局部5-氨基水杨酸制剂的情况下进行优化。

4 其他医疗服务及注意事项

可以通过线上诊所实现疾病活动的远程监测，在离医院较远的地点进行血液学检测，并在条件许可的情况下配备标准的实验室或护理点行FC监测。输液服务是优先考虑的领域，如果可能，考虑移至“清洁”区域，或有其他通道的设施，避免需要通过主要医院。不再允许探视。如果患者出现COVID-19症状，不应参加输液，并在可能的情况下在抵达时筛查症状和发热。患者之间应间隔2 m，如有可能，应设有专用的单独等候区。应严格执行到达时的洗手策略。患者之间的输液椅应适当清洁。肠外电解质和铁替代治疗只用于紧急情况。

4.1内窥镜检查 BSG提供了有关内窥镜检查、新型冠状病毒方面的独立指南(https://www.bsg.org.uk/ covid-19-advice/)。IBD内窥镜监测程序应该推迟，IBD疾病范围的评估应优先进行，可选择生物标志物、医学影像学和胶囊内窥镜等方法。

4.2影像学检查门诊影像学检查的能力可能会降低，应该在个别医院讨论如何进行影像学检查。在新型冠状病毒大流行期间，可获得的影像学检查手段可能有所不同，这可能影响IBD患者的选择。

4.3手术问题在大多数IBD中心，择期手术已被推迟。在可能的情况下，肛周脓毒症应作为1 d的病例程序紧急处理；复杂的IBD手术尽可能推迟，并且应定期举行多学科MDT讨论进一步决定手术事宜。紧急程序(如急性重症UC患者行结肠次全切除术、CD患者行肠道切除以控制穿透性病变)将继续作为常规护理的一部分。在COVID-19大流行的背景下，依然要考虑选择术后的治疗措施以预防复发。如果亚急性梗阻症状需要进行手术，可采用部分或完全肠内营养以避免或推迟手术。

4.4临床试验国家卫生研究所(National Institute for Health Research,NIHR)和首席科学家办公室(Chief Scientist Office,CSO)制定了临床试验管理指南，并定期更新。疫情之下，许多临床试验已被终止。如果没有被终止，参与者筛选、招募和随访(对于已经招募的参与者)应在当地一级机构审查是否适宜。接受通过其他方式无法获得的试验药物而避免手术和/或皮质类固醇的应用时，必须权衡面对面就诊的风险以及临床试验药物对COVID-19病程的未知影响。在可能的情况下，试验访视应在线上进行；如非必要，去医院就诊的访视应推迟。应向相关监管机构修订议定书，由于正式批准可能会大大延迟，应及时征求研究和开发主管的意见，以最大程度保护参与者。对盲法试验要给予特别关注，当信息将影响参与者的治疗，或正在考虑对新型冠状病毒进行评估和管理时，首席研究人员应对参与者失盲有所准备，此外，也应向可能正在服用安慰剂、不需要自我隔离或不需要保持社交距离的患者强调这一点，以避免更多的患者退出研究。