双倍剂量埃克替尼治疗EGFR基因敏感突变肺腺癌柔脑膜转移疗效初探

刘梅 穆宁 马春华 李金铎 李林 姜镕

中枢神经系统是肺腺癌最为常见的转移部位之一，其中柔脑膜转移率占5%~10%，患者预后极差［1-2］，特别是存在EGFR基因敏感突变者更易发生脑或柔脑膜转移［3-4］。2018年发布的中国《肺癌脑（膜）转移诊断治疗共识》推荐：具备实验室检测条件的医疗机构均可开展对肺腺癌柔脑膜转移患者的脑脊液基因检测，以指导临床治疗［5］。既往研究显示，双倍剂量的吉非替尼或者厄洛替尼冲击治疗伴EGFR基因敏感突变的肺腺癌柔脑膜转移患者，可有效控制肿瘤进展、延长生存期［6-8］。埃克替尼推荐剂量为125 mg/次（3次/d），但是采用双倍剂量（250 mg/次、3次/d）埃克替尼治疗肺腺癌柔脑膜转移病例，目前尚未见诸文献报道，本文报告1例经脑脊液基因检测确诊的EGFR基因外显子19缺失突变致肺腺癌柔脑膜转移初诊、初治病例，经双倍剂量埃克替尼治疗后取得较好临床疗效且不良反应轻微，现报告如下。

病例资料

患者 女性，56岁。因顽固性头痛10周，间断性呕吐胃内容物、耳鸣6周，于2018年1月31日首次入院。患者入院前10周无明显诱因出现持续性头部钝痛，无明显加重或缓解因素；6周前开始出现喷射性呕吐，呕吐物为胃内容物，发作时伴耳鸣、双耳听力轻度下降，病程中无头晕、眩晕症状。入院前曾于我院门诊行头部增强MRI扫描（2018年1月25日），可见双侧小脑上沟、脑干腹侧、右侧颞枕叶、双侧顶叶、左侧额部柔脑膜明显强化，考虑柔脑膜转移性病变（图1）。既往无吸烟史、肿瘤史或家族性肿瘤遗传史。为查找原发肿瘤和判断肿瘤有无其他部位转移，于外院行PET/CT显像（2018年1月29日），发现右肺下叶内基底段软组织密度肿物并代谢增高，大小3.30 cm×2.80 cm×4.00 cm，考虑（右肺）肺癌；右侧锁骨上淋巴结和纵隔多发淋巴结代谢增高，肿瘤转移可能；小脑幕弥漫性代谢增高，不排除柔脑膜转移。遂于2018年1月30日在外院门诊行B超引导下右侧锁骨上淋巴结穿刺活检术，病理诊断为转移性腺癌。患者自发病以来头痛症状呈渐进性加重，并伴随肢体不自主抽搐，为求进一步诊疗遂至我院就诊，门诊以肺腺癌柔脑膜转移首次收入院。

图1 首次（2018年1月25日）就诊头部横断面抑脂增强T2-FLAIR成像显示，双侧小脑上沟、脑干腹侧、右侧颞枕叶、双侧顶叶、左侧额部柔脑膜明显强化征象（箭头所示），考虑肺腺癌柔脑膜转移 图2 再次入院影像学检查所见 2a 胸部CT纵隔窗（2018年3月30日）显示，右肺下叶脊柱旁占位性病变，大小1.80 cm×1.70 cm×3.00 cm（箭头所示），考虑肺癌 2b 头部横断面抑脂增强T2-FLAIR成像（2018年4月3日）显示，双侧小脑半球脑沟少许异常强化影，右侧颞叶、双侧顶枕叶脑沟信号强度较前降低（箭头所示）Figur e 1 Head axial enhanced T2-FLAIR with fat saturation on Januray 25,2018 at the first outpatient visit showed bilateral superior cerebellar sulcus,ventral part of brainstem,right temporo-occipital lobe,double parietal lobes and left frontal meninges were obviously strengthened(arrow indicates),considered as meningeal metastases from lung adenocarcinoma. Figure 2 Imaging findings on readmission Chest CT mediastinal window on March 30,2018 showed paraspinal space occupying lesion in the lower lobe of the right lung,with a size of 1.80 cm×1.70 cm×3.00 cm(arrow indicates),and considered as lung cancer(Panel 2a).Axial enhanced T2-FLAIR with fat saturation on April 3,2018 showed some abnormally enhanced signals in bilateral cerebellar hemispheres of cerebral sulcus,with slightly hyperintensity signals,while right temporal lobe and bilateral parieto-occipital lobe sulcus enhancement signals were reduced compared with Januray 25,2018(arrow indicates,Panel 2b).

首次入院后体格检查 患者体温36.5℃，心率90次/min，呼吸为20次/min，血压为125/83 mm Hg（1 mm Hg=0.133 k Pa）。神志欠清晰，精神较差，查体不合作；右侧锁骨上可触及多个肿大淋巴结，质地韧、边界不清，无压痛；粗测听力下降；双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音；四肢肌力4级、肌张力正常，共济运动和感觉系统检查不合作；生理反射存在，病理征阴性，脑膜刺激征阳性。

诊断与治疗经过 入院诊断为右肺周围型肺癌（T2N3M1：柔脑膜和淋巴结转移，Ⅳ期），体力活动状况（PS）评分为4。患者自发病以来顽固性头痛症状不断加重，同时伴喷射性呕吐、肢体不自主抽搐，入院后予甘露醇250 ml/次（4次/d）静脉滴注脱水、降低颅内压，丙戊酸钠1 g/次（2次/d）口服抗癫

，同时辅以静脉营养支持治疗。此外，为实施针对性抗肿瘤治疗，于入院次日（2018年2月1日）行腰椎穿刺脑脊液基因检测［压力为300 mm H2O（80~180 mm H2O，1 mm H2O=9.81×10-3kPa）］，以明确是否存在EGFR基因突变以及基因突变状态。共采集脑脊液15 ml，10 ml采用第二代测序技术（NGS，珠海市丽珠基因检测科技有限公司）进行检测，5 ml进行常规、生化、免疫学和细胞学检查；同时抽取外周静脉血10 ml行NGS测序（珠海市丽珠基因检测科技有限公司）。其中，脑脊液癌胚抗原（CEA）为23.03 ng/ml，细胞学检查可观察到肿瘤细胞；血清CEA 4.90 ng/ml（0~5 ng/ml）。入院1周（2018年2月7日）再次行脑脊液检测，颅内压力为280 mm H2O，缓慢引流脑脊液15 ml、于鞘内缓慢注射经生理盐水（9 ml）稀释的甲氨蝶呤10 mg+地塞米松1 ml。化疗2天后（2018年2月9日）基因检测回报：脑脊液EGFR基因外显子19缺失突变、突变频率63.28%；血液基因检测呈阴性，临床诊断为肺癌柔脑膜转移。遂改为双倍剂量（250 mg/次、3次/d）埃克替尼口服治疗，3天后顽固性头痛、肢体不自主抽搐症状明显好转，1周后面部出现少量皮疹（Ⅰ级不良事件），未予特殊处理。2018年2月24日再次脑脊液检查，压力为170 mm H2O，缓慢引流脑脊液15 ml、鞘内注射甲氨蝶呤（方案同前），同时复查脑脊液和血清肿瘤标志物CEA，脑脊液4.54 ng/ml、血清为3.36 ng/ml。患者共住院26天。出院后继续服用埃克替尼（剂量同前）。

二次入院诊断及治疗经过 1个月后（2018年3月29日）再次入院复查：顽固性头痛和肢体不自主抽搐症状明显缓解，PS评分为2，但听力症状缓解不明显，经耳鼻咽喉头颈外科会诊后考虑前庭蜗神经损伤。胸部CT（2018年3月30日）显示，右肺下叶脊柱旁占位性病变，大小1.80 cm×1.70 cm×3.00 cm，考虑肺癌（图2a）。头部增强MRI扫描（2018年4月3日）显示，双侧小脑半球脑沟少许异常强化影，右侧颞叶、双侧顶枕叶脑沟强化，FLAIR成像呈稍高信号，信号强度较前（2018年1月25日）降低（图2b）。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）-v1.0［9］，客观疗效为部分缓解（PR）。对治疗过程中出现的面部和躯干部少量皮疹未予特殊处理，无口腔溃疡或腹泻等药物不良反应。复查脑脊液压力200 mm H2O，缓慢引流脑脊液15 ml，于鞘内注射化疗药物（治疗方案同前）；脑脊液细胞学涂片未见肿瘤细胞。复查脑脊液和血清肿瘤标志物CEA，脑脊液3.55 ng/ml、血清1.56 ng/ml，共住院17天。出院后仍继续服用埃克替尼（剂量同前）。

三次入院诊断及治疗经过 于治疗45天后（2018年5月2日）第3次入院复查：听力下降症状仍未改善，胸部CT（2018年5月3日）显示，右肺下叶病变大小为1.70 cm×1.60 cm×2.50 cm（图3a）；头部增强MRI（2018年5月6日）仍可见前次（2018年4月30日复查）异常强化影，但信号强度降低，脑室扩张较前明显、脑水肿程度加重（图3b）。脑脊液和血清学检测，脑脊液压力220 mm H2O、CEA 3.10 ng/ml，血清CEA 2.36 ng/ml。考虑患者出现脑积水且颅内压持续增高，遂请神经外科会诊，并于2018年5月14日全身麻醉下行右侧侧脑室-腹腔分流术。术后7天（2018年5月22日）再次行脑脊液检测，压力160 mm H2O。患者共住院31天。出院后持续服用埃克替尼（剂量同前），期间每隔8周复查胸部CT和头部增强MRI，均提示病情稳定。

图3 第3次入院影像学检查所见 3a 胸部CT纵隔窗（2018年5月3日）显示，右肺下叶病变为1.70 cm×1.60 cm×2.50 cm（箭头所示） 3b 头部横断面抑脂增强T2-FLAIR成像（2018年5月6日）仍可见前次（2018年4月30日）异常强化影，但信号强度降低（箭头所示），脑室扩张较前明显 图4 服药589天（2019年9月21日）时影像学检查所见 4a 胸部CT纵隔窗显示，右肺下叶病变无明显变化（箭头所示） 4b 头部横断面抑脂增强T2-FLAIR成像显示，柔脑膜信号强度无明显变化（箭头所示）Figure 3 Imaging findings on the third admission Chest CT mediastinal window on May 3,2018 showed paraspinal space occupying lesion in the lower lobe of the right lung,with a size of 1.70 cm×1.60 cm×2.50 cm(arrow indicates,Panel 3a).Axial enhanced T2-FLAIR with fat saturation on May 6,2018 showed the previous(April 30,2018)abnormal enhancement image was still visible,but the signal strength was reduced(arrow indicates).Ventricular dilatation was more obvious than before(Panel 3b). Figure 4 Imaging findings on September 21,2019 Chest CT mediastinal window showed no significant changes in right lower lobe lesions(arrow indicates,Panel 4a).Axial enhanced T2-FLAIR with fat saturation showed no significant change in meningeal lesions(arrow indicates,Panel 4b).

截至2019年9月21日，患者已服用埃克替尼589天，复查胸部CT显示，右肺下叶病变无明显变化（图4a）；头部增强MRI显示柔脑膜病变无明显变化（图4b）。脑脊液压力为120 mm H2O、细胞涂片未见肿瘤细胞；脑脊液和血清肿瘤标志物CEA分别为2.94和1.75 ng/ml（2018年9月23日）。嘱继续服用埃克替尼（剂量同前），目前仍在随访中。

讨 论

目前对肺腺癌柔脑膜转移的发生机制尚不明确，进入蛛网膜下腔的肿瘤细胞侵犯脑实质、脑神经和脊髓而致相关症状，临床表现复杂多样，缺乏特异性，常规影像学检查（CT和MRI）难以早期诊断，易误诊或漏诊。目前，国内通用的肺癌脑膜转移诊断标准为：（1）有明确的肿瘤病史。（2）临床出现新发神经系统症状与体征。（3）脑脊液细胞学检查可见肿瘤细胞。（4）有典型的MRI表现。凡同时具备第（1）、（2）、（3）项或（1）、（2）和（4）项者，即可确诊。脑脊液细胞学检查可见肿瘤细胞仍是肺癌脑膜转移诊断之“金标准”［2］。肺腺癌柔脑膜转移的治疗方法主要有保守治疗、药物化疗、全脑放射治疗（WBRT）和EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗，但是综合疗效并不满意，患者中位生存期仅为4.5个 月［2，10］，但 伴EGFR基 因 敏 感 突 变 患 者 经EGFR-TKIs治疗可获得较好疗效［11-12］，故明确肺腺癌柔脑膜转移患者EGFR基因突变状态对指导临床治疗十分重要。Fan等［13］行NGS测序对11例肺腺癌柔脑膜转移患者的原发性肿瘤和脑脊液标本进行检测，发现两种标本EGFR基因变异信息高度一致，提示脑脊液标本是基因检测的有效补充途径。

本文患者因顽固性头痛、呕吐、耳鸣至我院门诊就诊，头部增强MRI提示柔脑膜转移性病变，外院PET/CT显像发现肺部原发性肿瘤和锁骨上淋巴结转移，经淋巴结穿刺活检证实为转移性腺癌。由于患者病情进展迅速，发病后很快出现神志不清伴肢体不自主抽搐，甘露醇脱水降低颅内压和甲氨蝶呤+地塞米松鞘内化疗效果甚微。鉴于其淋巴结穿刺活检未能满足基因检测需要，且患者不能配合再次淋巴结活检术，故而入院后我们采集其脑脊液和血液进行双标本基因检测，结果显示，脑脊液EGFR基因外显子19缺失突变、突变频率为63.28%，而血液基因检测呈阴性。Li等［14］对诊断明确的26例肺腺癌柔脑膜转移患者的脑脊液循环游离DNA（cfDNA）、脑脊液循环肿瘤细胞（CTCs）循环肿瘤DNA（ctDNA）和血浆cfDNA样本进行NGS测序，所检测到的驱动基因敏感突变的灵敏度分别为100%（26/26）、84.62%（22/26）和73.08%（19/26），提示与血浆和原发肿瘤检测相比，脑脊液cfDNA具有独特的遗传谱，被认为是伴EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）柔脑膜转移最具代表性的液体活检介质。因此笔者认为，肺腺癌柔脑膜转移患者的脑脊液基因检测较血液检测在敏感性上更具优势。

盐酸埃克替尼（凯美纳，贝达药业股份有限公司）为口服EGFR-TKIs，属于“国家化药1.1类新药”，其化学结构与吉非替尼（易瑞沙，英国Astra Zeneca公司）、厄洛替尼（特罗凯，瑞士Roche公司）相似［15］，是我国自主研发、拥有自主知识产权、全新分子实体的EGFR-TKIs，临床试验证实其与吉非替尼和厄洛替尼的疗效相当且安全性更高［16］。埃克替尼的安全剂量范围较广、安全治疗窗较大，为100~625或150~625 mg/次（3次/d）。治疗窗系治疗浓度与中毒浓度之间的范围，治疗窗与无效剂量的倍数代表药物有效治疗剂量的安全范围，倍数越大、安全范围越广泛。埃克替尼最大耐受剂量的稳态血药浓度分别是厄洛替尼和吉非替尼的2和4倍［15，17-18］。2014年，欧洲临床肿瘤学会（ESMO）公布解放军总医院第五医学中心开展的非小细胞肺癌单中心、单臂、开放临床试验结果：埃克替尼125 mg/次（3次/d）治疗后肿瘤进展者，继续增加剂量使治疗剂量达到250或375 mg/次（3次/d），入组患者均对大剂量埃克替尼耐受良好，提示埃克替尼125 mg/次（3次/d）治疗后病情继续进展者再增加剂量仍可使其获益，尤其是常规剂量治疗后无进展生存期超过3个月的患者，增加剂量后获益更加明显。国内开展的非小细胞肺癌Ⅱ期临床试验——INCREASE实验，采用埃克替尼250 mg/次（3次/d）治疗EGFR基因外显子21敏感突变的晚期肺癌患者，近期和远期疗效均明显提高，患者治疗期间均可耐受［19］。表明埃克替尼双倍剂量治疗EGFR基因外显子21L858R突变的非小细胞肺癌可以作为新的标准治疗模式。

根据国外文献报道，大剂量厄洛替尼或吉非替尼冲击治疗肺腺癌柔脑膜转移具有良好的临床疗效［2］，但有关埃克替尼增加剂量（250或375 mg/次、3次/d）治疗肺腺癌柔脑膜转移的研究鲜有文献报道。本文病例脑脊液基因检测为EGFR基因外显子19缺失突变，埃克替尼250 mg/次（3次/d）口服治疗第3天临床症状即明显改善，虽然服药1周后面部出现少量皮疹（Ⅰ级不良事件），但未予特殊处理自愈；每间隔8周复查胸部CT和头部MRI增强扫描，均提示肺部肿瘤灶逐渐缩小，柔脑膜强化程度明显减轻，证实双倍剂量埃克替尼疗效确切且不良反应轻微。双倍剂量埃克替尼治疗后3个月复查头部增强MRI提示，柔脑膜异常强化程度减轻，但脑室扩张明显、水肿程度加重，而且脑脊液压力略升高，对症治疗行右侧侧脑室-腹腔分流术，术后脑脊液压力逐渐下降，临床症状随之缓解。对于埃克替尼治疗过程中出现的脑积水伴颅内压升高患者，可通过侧脑室-腹腔分流术引流脑脊液、降低颅内压，从而改善因脑积水引起的相关症状与体征［20］。目前该患者病情已稳定589天，仍在继续服药并随访中。

本文病例提示，对于伴EGFR基因敏感突变的肺腺癌柔脑膜转移病例，脑脊液基因检测较血液基因检测对提示EGFR基因突变状态更具优势，治疗原则以双倍剂量埃克替尼冲击治疗辅助甲氨蝶呤为首选，不仅疗效良好且不良反应轻微。

利益冲突无

［1］Jiang BY,Li YS,Guo WB,Zhang XC,Chen ZH,Su J,ZhongWZ,Yang XN,Yang JJ,Shao Y,Huang B,Liu YH,Zhou Q,Tu HY,Chen HJ,Wang Z,Xu CR,Wang BC,Wu SY,Gao CY,Zhang X,Wu YL.Detection of driver and resistance mutations in leptomeningeal metastases of NSCLC by next-generation sequencing of cerbrospinal fluid circulating tumor cells［J］.Clin Cancer Res,2017,23:5480-5488.