二甲双胍治疗氯氮平致精神分裂症患者糖代谢紊乱的效果观察

熊江红,姜淑珍

江西省精神病院，江西 南昌 330029

精神分裂症（SP）是一种精神障碍性疾病，氯氮平作为临床常用治疗药物，易诱发代谢综合征导致糖代谢紊乱，影响患者治疗依从性［1］。且SP 患者由于病程久，在疾病过程中会出现认知功能的损害。二甲双胍作为糖尿病（DM）一线治疗药物，可明显降低DM 患者血糖水平。诸多学者认为其可以用于防治SP 药物所致的糖代谢紊乱，有临床研究显示，二甲双胍还具有改善患者认知功能的效果［2］。故本研究观察了二甲双胍治疗氯氮平所致精神分裂症患者糖代谢紊乱及认知功能的效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取江西省精神病院2017 年11 月至2019 年5月因长期服用氯氮平导致糖代谢紊乱的72 例精神分裂症患者，随机数字分表法分为对照组与观察组各36 例，两组患者的性别、年龄、病程、氯氮平用药时间及用药剂量、文化程度等一般临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究符合医学伦理原则要求。

表1 两组临床资料对比

1.2 纳入标准

（1）均符合世界卫生组织（WTO）于2017 年国际疾病分类（ICD）中对精神分裂症的诊断标准［3］；（2）入院患者空腹血糖均在3.9 mmol/L～6.1 mmol/L 之间，服用氯氮平后检测空腹血糖均在7.0 mmol/L～11.1 mmol/L 之间；（3）入组前均单一服用氯氮平时间超过10 个月；（4）患者或患者近亲属签署知情同意书，自愿参与本研究。

1.3 排除标准

（1）本次研究用药过敏者；（2）合并慢性感染性疾病患者；（3）合并严重心肝肾功能障碍者；（4）合并肿瘤患者。

1.4 治疗方法

两组均按照SP治疗指南继续服用氯氮平治疗［4］，对照组采用常规治疗方法，具体如下，（1）常规饮食治疗：SP 患者在医护人员及其看护亲属的护理下控制主食、含糖量高的食物以及食盐的摄入与限制饮酒。（2）常规药物治疗：SP 患者皮下注射胰岛素注射液（江苏万邦生活医药股份有限公司；国药准字H32 020614；规格：0.4～0.5 IU/kg），餐前15～30 min注射，1 次/d。（3）常规运动干预：SP 患者在医护人员及患者看护亲属的护理下，每周进行4～6 千步当量中等强度的有氧运动。观察组在对照组的基础上口服盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司；国药准字H20 023370；规格：0.5 g）治疗，一次250 mg，3 次/d。两组患者均治疗8 周。

1.5 观察指标

（1）血糖指标：采集两组患者治疗前、治疗8周后的外周静脉血，采用优利特URIT-8020 全自动生化分析仪进行测定空腹血糖（FGB）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbAlc）水平。（2）胰岛素抵抗指标：治疗前、治疗8 周后均采用放射免疫法测定患者空腹胰岛素（FINS）水平，根据FGB 及FINS 水平建立稳态模型，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及胰岛素分泌指数（HOMA-β），采用酶联免疫法测定胰高血糖素水平。（3）认知功能：两组患者均于治疗前与治疗8 周后，用简易智力状态检查量表（MMSE）评估其认知水平［5］。该量表涵盖30 个条目、7 个维度［时间感知（1、3、4、5、11、12、13 项）；地点感知（2、6、7、8、19 项）；即刻记忆（9～10 项）；基本计算能力（14～18 项）；物体名称记忆（19～21 项）；语言复述（22～24 项）；言语表达（25～30 项）］，评分标准为：每项回答正确得1 分，回答错误或不知道记为0 分，量表总分为0～30 分，得分越高，认知功能越好。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据处理，组内及组间等计量资料应用表示，采用t检验；P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖指标比较

治疗8 周后，两组患者FGB、2 hPG、HbAlc水平均比治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组各项指标均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者血糖水平比较（）

表2 两组患者血糖水平比较（）

2.2 两组治疗前后胰岛素抵抗指标比较

治疗8 周后，两组患者HOMA-β 比治疗前升高，FINS、HOMA-IR、胰高血糖素比治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）；且观察组各项指标的变化幅度均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3 两组治疗前后认识功能比较

治疗8 周后，两组患者MMSE 各项维度得分均比治疗前提高，差异有统计学意义（P<0.05）；且观察组各项得分均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表3 两组患者胰岛素抵抗水平比较（）

表3 两组患者胰岛素抵抗水平比较（）

表4 两组患者MMSE评分比较（分，）

表4 两组患者MMSE评分比较（分，）

3 讨论

SP 为临床常见精神疾病，近年来研究发现部分非典型抗SP 药物会对患者神经内分泌系统产生影响［6］。氯氮平对中枢多种神经递质受体有亲和性，不产生僵直反应，在临床得到广泛应用。然而，有研究指出，长服用氯氮平会导致SP 患者糖代谢紊乱等不良反应，导致患者用药依从性降低，易诱发代谢综合征［7］。

氯氮平作用于中枢神经系统，具有5-HT2与多巴胺D2双重拮抗作用［8］。氯氮平对中枢系统作用机制较复杂，会引起患者糖代谢紊乱，原因可能是氯氮平的H1受体阻断功能造成胰岛素抵抗和胰岛素分泌增加，也可能是氯氮平对胰岛β 细胞的直接作用引起胰岛素释放和分泌增加，还可能与拮抗5-HT1A与5-HT2c受体有关［9］。二甲双胍属于双胍类口服降糖药物，能降低肝脏输出葡萄糖，协助肌肉细胞、脂肪细胞与肝脏细胞吸收葡萄糖，分解糖原来达到降糖的目的。本研究对比两组血糖指标发现，治疗8 周后，观察组患者FGB、2 hPG、HbAlc 水平均显著低于对照组，与贾杰的《探讨二甲双胍干预精神分裂症患者糖代谢的有效性与安全性实验》结果一致［10］，证实了二甲双胍可改善氯氮平致SP 患者的糖代谢紊乱，有效控制SP 患者血糖水平。

临床研究氯氮平的药理机制发现，氯氮平H1受体阻滞功能可导致胰岛素抵抗增加，使SP 患者身体对胰岛素不再敏感，导致长期服用氯氮平后SP 患者血液中的游离脂肪酸浓度增加［11］。二甲双胍可提高靶细胞对胰岛素的敏感性，降低游离脂肪酸的形成，提高脂蛋白酶活性。HOMA-β、HOMA-IR 是广泛应用于临床的评价糖尿病人胰岛素敏感性，胰岛素抵抗水平与胰岛β 细胞功能的常用指标［12］。根据本研究结果显示，治疗8 周后，两组患者HOMA-β 比治疗前升高；FINS、HOMA-IR、胰高血糖素比治疗前降低；且观察组各项指标的变化幅度均高于对照组，提示二甲双胍可增加氯氮平所致糖代谢紊乱SP 患者的胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。

专家学者研究指出，糖代谢紊乱可加重脑细胞内糖的代谢异常，影响患者认知水平，增加SP 治疗难度［13］。国外最新一项动物实验表明，二甲双胍在高脂饮食诱导的IR 大鼠模型中，可改善受损空间学习和记忆能力，还能对认知功能起到改善作用［14］。本次研究结果也证实了这一点，治疗8 周后，观察组MMSE 各项评分均高于对照组，提示二甲双胍可有效改善氯氮平所致糖代谢紊乱SP 患者的认知功能。原因可能与二甲双胍通过影响大脑神经介质的传递，调节脑细胞内糖代谢，保护血脑屏障，从而抑制神经元细胞的死亡，改善记忆功能有关。

综上所述，氯氮平所致SP 患者采用二甲双胍治疗，可降低机体血糖水平，改善患者糖代谢紊乱，调节机体胰岛素抵抗。