CDMO原料药企业项目EHS管理探讨

孙凯

（浙江仙琚制药股份有限公司，浙江 台州 317300）

0 引言

医药产业是国计民生行业的重要一环，根据GB/T 4754-2017《国民经济行业分类》，医药制造业被确定为C 门类第27 大类，具体包括化学药品原料药制造等8 个中类。化学药品原料药定制研发生产企业（Contracted Development & Manufacture Organization，简称CDMO）介于制造和研发之间，具有精细化工的行业风险，本质上属于化学药品原料药行业，但在已有行业分类中有所缺失或者模糊。

在全球医药产业链从欧美向中印区域迁移的大趋势下，更多的跨国制药企业将部分环节通过外包形式交由CDMO 企业，促进了专业的CDMO 企业发展壮大[1]。由于成本远低于欧美同行，加之国内完整的原料药供应体系、一致性评价、药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder， 简 称MAH） 等一系列制度出台，中国CDMO 行业迎来快速发展机遇。根据预测，2018—2022 年，年复合增长率将达到19.5%，2022 年行业规模有望达到839.8 亿元人民币[2]。工信部等六部委在《关于印发〈医药工业发展规划指南〉的通知》（工信部联规〔2016〕350 号）中特别明确，要大力发展定制研发生产（CDMO）产业，提高效率和效益[3]。从某种程度上可以说，CDMO 行业高速发展恰逢其时。

然而，CDMO 企业不同于传统的化学药品原料药制造企业，有其自身特点，项目建设和日常管理中在安全、职业健康和环保（简称EHS）方面存在诸多问题，亟待解决。对此，本文在分析CDMO 行业特点的基础上，主要探讨了CDMO 企业如何控制好EHS 风险，并提出相应建议，以期能够有助于CDMO 项目实现EHS 风险可控。

1 CDMO行业特点

相比于传统化学药品原料药制造企业，CDMO 企业具备以下特点：

1）从工艺上看，CDMO 企业没有自己的专属产品和工艺，而是专门为客户定制产品提供研发、生产配套服务，随时需要接受不同原辅物料、不同溶剂、不同反应工艺、不同工艺参数的不同产品订单。

2）从设备上看，CDMO 企业通常采用模块化设备链，主体是反应釜；反应釜组合成的设备链不固定；不同设备链适用于不同类型的反应条件，设备一次性投入较大，设备利用率要求高，更换产品无需对设备链进行大改造，只需要满足清洁验证、根据工艺条件选择适合的设备链即可。

3）从溶剂和原辅物料看，CDMO 企业根据客户订单需要，可能需要采购、运输、储存、使用多种类别、品种的溶剂、原辅物料。据统计，原料药制造常用的溶剂多达120 多种[4]。

4）从切换上看，CDMO 企业需要满足使用多种工艺路线交替生产不同产品功能；切换产品时，无需对设备链的基本安全设施进行改造，仅需要清洗合格确认后快速转接即可；当一个产品订单结束后，快速切换到生产另外一个产品；产品多为小批量、多品种，多为中试规模。

2 工艺技术方案和工程分析

1）鉴于CDMO 项目具有不确定性和不可预知性等特点，因此对于企业而言，工艺技术和工程分析应不再针对具体产品，而是针对以反应釜为主体的设备链进行通用工艺单元（包括配料、反应、分离、精制、干燥、溶剂回收等）的常规分析，并根据项目的实际反应工艺需要来确定涉及到的是常规反应工艺（如卤化、酰基化、羟基化、酯化、加成、缩合、消除、置换、还原、水解、上保护等）还是重点监管的危险化工工艺（如加氢、氧化、过氧化、氟化、氯化、重氮化、偶氮化、烷基化等）[5]，并且要根据管理单位（比如园区）的“禁限控”目录要求，禁止采用相应禁止工艺路线（如光气化、硝化等）。

2）传统化学合成原料药制造常用溶剂多达120 多种，对于CDMO 项目而言，必须确定所采用的溶剂是否涉及特殊管理的化学品（包括：重点监管的危险化学品、易制爆危险化学品、易制毒化学品、监控化学品、高毒物品、剧毒物品、优先管控化学品、特别管控危险化学品等），如涉及则必须形成类别清单，明确使用存储上限。对于特殊管理的化学品之外的其他危险化学品则应采用“负面清单”方式进行管理，即除纳入国家、地方以及园区“禁限控”使用目录清单的化学品之外的，原则上均允许使用，只需要确定使用溶剂的大类即可，不再涉及具体清单和使用量。根据国际人用药品注册技术要求协调会 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH)指导原则，CDMO 项目应优先使用第三类溶剂（如乙醇、乙酸乙酯等）、谨慎使用第四类溶剂（如石油醚、异丙醚等）、限制使用第二类溶剂（如甲酰胺、甲苯等）、禁止使用第一类溶剂（如苯、四氯化碳等）[6]。

3）CDMO 项目工程分析同样不应仅针对具体产品和生产工艺，而是应参照化学合成类制药工业单位产品基准排水量确定废水总量，并根据基本的单元操作确定产排污节点（废气、废水、固废），同时采用标准推荐的最佳污染防治可行技术和相应的环保设施以及处理能力，同时对废水、废气、雨水和厂界挥发性有机化合物(volatile organic compounds，简称VOC）实施在线监测等。

3 项目设备构成

考虑到CDMO 产品的不确定性和更换的频繁性，因此对于项目来说，需要采用“多功能车间+模块化设备链+多功能反应釜”的组合，以实现安全承接各类反应。

3.1 多功能车间

多功能车间通常采用多层框架结构建设，设备布局有两种方式：垂直及水平布局。垂直布局主要采用重力流或垂直流设计，适用于较大的反应釜布局，可以有效利用重力势能实现物料的转移，利于防火分隔。竖向布置从上到下的布局为：最上层原料暂存、分装、投料，配套放置冷凝器；中上层为反应，主要放置中和釜、浓缩釜、蒸馏釜等反应釜；中下层为出料，主要放置离心机、压滤器等分离设备；最下层为干燥、粉碎包装层。水平布局则适用于较小的反应釜，防火分区水平分隔，同层转料通过氮压或泵送方式。

3.2 模块化设备链

模块化设备链主要以模块定义，包括五类模块：反应模块、结晶模块、分离模块、干燥模块、溶剂就近回收模块，其中主体是以多功能反应釜为核心的反应模块。通常模块内设备的接管固定连接，模块之间的设备管道可以采用工艺分配站形式，以快接或其他容易拆装的管线切换连接。多功能反应釜根据工艺需求不同，需要设置成不同功能组别的反应模块，如根据反应温度不同，设置高温反应、低温反应、深冷反应模块；根据压力不同设置成常压、高压反应模块；根据耐腐蚀不同，设置成不锈钢、搪瓷、哈氏合金等反应模块。

3.3 多功能反应釜

多功能反应釜需要的基本功能包括：氮气惰化、冷却回流、变频调速、粉体密闭进出料、溶剂管道计量进料、密闭取样、泄放收集、自动控制和安全联锁功能。除此以外，重点监管的危险化工工艺多功能反应釜需要集中布置在同一栋建筑物内具备防爆墙隔离的独立空间中，还需要根据标准要求配置紧急切断、紧急终止反应、紧急冷却等控制功能，并根据保护层分析（Layers of Protection Analysis，简称LOPA）结果确定安全仪表功能（Safety Instruments Function，简称SIF）并进行安全仪表水平（Safety Instruments Level,简称SIL）定级和验算，配置独立的安全仪表系统（Safety Instruments System,简称SIS）[7]，确保反应系统可以生产反应工艺危险度为4 级和5 级的重点监管的危险化工工艺。

3.4 结晶、分离、干燥模块等辅助设备

由于创新药的职业健康暴露等级（Occuational Exposure Band，简称OEB）未知，保守考虑，应至少视为“OEB3”等级对待，因此压滤、离心、烘干等设备需要具备密闭、惰化、变频、PLC（Programmable Logic Controller，可编程逻辑控制器）控制等基本功能，也可以采用过滤、洗涤、干燥“三合一”及卧式刮刀卸料离心机等高端设备；对于“OEB 4/5”等级的高活性粉体原料药，可以采用手套箱、连续套袋、“干燥、粉碎、包装”一体机密闭进出料，杜绝粉尘扬散和暴露。同时，考虑到设备组合的方便性，小型辅助设备可以选用移动式设备。

3.5 溶剂加料设备

CDMO 项目根据产品工艺需要，往往同时会用到大宗溶剂（罐区储存）和小宗溶剂（桶装）。大宗溶剂应从罐区通过管道泵送方式，经溶媒分配站快速切换至反应釜；小宗溶剂（桶装）需要设置独立的分装打料间，通过泵送或氮压方式计量进料。

3.6 热媒/冷媒设备

制冷剂需要采用环保型氟利昂，载冷剂采用乙二醇-水体系，通过不同浓度实现不同温度加热或冷却介质的精准调节和切换，确保不对反应釜夹套材质产生腐蚀。

4 储存设施和运行要求

针对CDMO 项目建设区别于传统原料药化学合成项目的不同之处，企业应秉承的基本原则是：不针对确定的工艺路线、产品方案、溶剂品种等进行工程分析和评估，而是采用负面清单、禁限控目录等规定，坚持企业是承担安全管理责任的第一主体，明确定义CDMO 项目建设底线，从源头设计上采取高标准安全风险控制措施，以降低CDMO 项目EHS 风险，提升项目本质安全水平。

1）考虑到CDMO 项目溶剂使用品种多、单一品种用量小，罐区需要按照常规要求（氮封、泄爆、液位控制和液位联锁等）进行设计，单罐容积可以选用20 ～30 m3。

2）甲类仓库与甲类车间的面积之比，较传统原料药工厂要提高20%以上；回收溶剂如果可以作为副产品出售，则需要扩大回收溶剂副产品仓库（甲类）；如果不能作为副产品，则需要扩大危废仓库（甲类），确保至少可以储存1 个月的回收溶剂/危废产生量。

3）甲类仓库的最大储存量应按照防火分区面积乘以平均单位面积储存量系数（t/m2）计算，系数按照0.7 取值。存放的化学品需要按规定分类，无需明确规定具体品种，但必须严禁禁忌物料混合储存，同时应形成账实相符的化学品清单、安全技术说明书（Safety Data Sheet，简称SDS）清单和台账、危害告知卡清单等。

5 项目运行风险评估

在CDMO 项目建设完成后的试生产环节，CDMO 企业需要完成每一套独立模块化设备链及全部安全设施、环保设施、公用工程等工程过程验收和移交（CDMO 项目业主，与设计、评价、安装、监理等单位共同完成），并形成工程过程验收移交报告，且要对其中重点监管的危险化工工艺进行逐一试产。

CDMO 企业从试生产开始，就进入到实际运行环节。针对某一个具体项目试产时，CDMO 企业至少需要完成以下EHS 相关风险评估、检查及总结工作：

5.1 EHS 初始评估（Iintial Assessment，简称IA）

即针对负面清单、禁限控目录、淘汰落后产能的工艺和设备目录等进行的EHS 初筛。

5.2 化学品风险评估（Chemical Hazard Assessment，简称CHA）

包括针对化学反应方程式、工艺流程示意图、工艺描述、SDS 和危险化学品安全周知卡、化学品兼容性、化学品风险等进行的评估。

5.3 设备选择评估（Assessment of Equipment Selection，简称AES）

包括所选设备链材质及相应管道/管件/密封材料材质等对工艺物料、工艺最高/最低温度、工艺压力等是否相容的评估确认。

5.4 工艺风险评估（Process Hazard Assessment，简称PHA）

包括化学反应热力学评估测试及危险度等级确定、产品及中间产品的分解热、危险与可操作性分析（Hazard and Operability Analysis，简称HAZOP）、设备可操作性评估等。

5.5 环保处理可行性评估（Feasibility Assessment of Waste Treatment Facilities，简称FAWTF）

包括对固废、废水、废气、溶剂回收设施及工艺可达性的评估，水生生物毒性分析和评估等。

5.6 批生产记录确定（Batch Production Record，简称BPR）

包括工艺技术规程、安全操作规程、工艺参数卡片、生产操作记录、异常和紧急情况及现场应急处置方案、操作员工培训记录等的评估。

5.7 开车前安全检查（Pre-Starup Safety Review，简称PSSR）

根据以上评估报告，针对所选设备链及相关人员、管理等就位情况、以及HAZOP 评估报告建议项落实情况进行的逐项检查。通过后可以进入试生产。

5.8 试产总结报告（Trial Production Summary，简称TRS）

汇总以上评估总结确认报告，给出试产总结结论。结论可行，则进行后续试产及生产；结论不可行，则不得进行后续试产及生产。

6 结语

综上所述，本文提出建议如下：

1）对于CDMO 项目而言，应围绕“多功能车间+模块化设备链+多功能反应釜”进行项目设计、施工、先期进行工程过程移交和中期验收，遵照CDMO项目评估标准，评估从源头设计上采取的安全措施和风险控制措施是否满足降低CDMO 项目的实质风险，从而实现本质上更安全。

2）CDMO 项目运行管理的关键在于在工程措施基础上，应该针对具体的定制项目采取系统的风险评估方式对其工艺风险、化学品风险、环保处理可行性、设备选择等进行评估，将业务流程与EHS评估过程紧密融合，通过评估确认定制项目试产具备可行条件、工程措施可靠、有效，实质降低CDMO 项目的EHS 和运行风险。