联合使用托伐普坦治疗慢性心力衰竭的疗效观察

肖国霞，陈礼学，熊昌，陈磊

（天门市第一人民医院心内科，湖北 天门 431700）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种多种原因导致的心输出量减少的疾病，表现为组织器官灌注不足，体循环和肺循环淤血等一系列临床症状和体征，是心源性死亡的重要原因之一。CHF 患者通常有气短、疲劳、下肢浮肿、活动耐力下降，严重影响生活质量。2011年美国心脏病协会（AHA）关于心脏疾病和中风疾病的流行病学调查表明，每年都有大量患者被确诊为慢性心力衰竭，且发病率和患病率随年龄增长而增加[1]。慢性心衰的规范治疗方案随着新型药物的研发应用而不断改变，本研究旨在观察托伐普坦治疗慢性心力衰竭的临床疗效及对肾功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2018年1月因慢性心力衰竭急性发作于本院住院的患者114例，利用抛硬币法分为治疗组（n=56）和对照组（n=58）。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：所有患者均符合《2014年中国心力衰竭诊断治疗指南》[2]，且患者入院时纽约心功能分级为Ⅲ级或Ⅳ级；对本研究知情并签署知情同意书。排除标准：2个月内有重大手术、低血压、严重肝肾功能不全及严重全身感染或炎症、用任何机械支持、低血容量、或高钠血症、及恶性肿瘤患者。

1.3 方法 两组患者均接受指南推荐的心衰药物治疗，根据患者耐受情况加用相关药物，包括β-阻滞剂、醛固酮拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），还同时应用利尿剂、强心剂、血管活性药物。治疗组在此基础上口服托伐普坦，对照组口服安慰剂。由2名心内科主治及以上的医生收集治疗后1、3、7 d后的症状及体征，比较两组下肢水肿程度、肺部啰音范围、呼吸困难程度；并统计治疗后1、3、7 d血清钠、钾、肌酐、尿素氮、脑钠肽化验结果及患者24 h 尿量。所有患者实验药物及安慰剂第一天初始剂量均为15 mg，后期并由主治医师根据患者血流动力学和充血程度调整药物的剂量。

1.4 观察指标及评判标准 检测两组入院时及治疗后肌酐、尿素氮、肌酐、血钠、电解质、脑钠肽等指标。记录呼吸困难、肺部啰音、下肢水肿等症状及体征并记录尿量。症状和体征的统计采用4度评分法，肺部啰音分级采用KILLIP啰音分级标准；患者无呼吸困难为1级；平卧呼吸困难为2级；夜间阵发性呼吸困难为3级；端坐呼吸困难为4级。下肢水肿评判标准：无水肿为1级；水肿仅限于脚踝部以下为2级；水肿至小腿及以下为3级；水肿至大腿为4级。

1.5 统计学软件 采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，计量资料以“±s”表示，行t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 两组性别、年龄、体质量、心功能分级、合并糖尿病、高血压比例及血清钠、钾、尿素氮、肌酐、脑钠肽等指标比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 两组患者症状体征变化比较 治疗1 d，两组患者症状体征比较差异无统计学意义，治疗3、7 d，两组呼吸困难、肺部啰音、下肢水肿比率比较差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 两组患者症状体征变化比较Table 2 Comparison of symptoms and signs between the two groups

2.3 两组生化指标比较 治疗1 d，肌酐、尿素氮、血钾和血钠脑钠肽比较差异无统计学意义。治疗3、7 d后，两组脑钠肽均下降，治疗组下降程度更明显（P＜0.01）；与对照组相比，治疗组血钠水平升高，差异有统计学意义（P＜0.01），治疗组尿素氮及肌酐值下降，差异有统计学意义（P＜0.01），两组血钾比较差异无统计学意义，见表3。

表3 两组生化指标比较（±s）Table 3 Comparison of biochemical indexes between the two groups(±s)

项目血钠含量（mmol/L）1 d 3 d 7 d血钾含量（mmol/L）1 d 3 d 7 d肌酐值（μmol/L）1 d 3 d 7 d尿素氮（mmol/L）1 d 3 d 7 d脑钠肽（pg/mL）1 d 3 d 7 d治疗组131.0±4.9135.5±4.2140.5±3.73.6±0.543.8±0.33.9±0.2110.3±8.7101.5±11.290.7±8.88.4±4.07.6±5.25.6±4.18897.2±1459.36083.2±1053.02230.5±452.7对照组131.4±5.7130.1±5.5129.6±6.33.5±0.453.4±0.43.7±0.2110.9±9.9110.1±12.3114.5±7.29.2±3.110.6±4.29.5±4.78865.4±1502.37832.4±1107.14796.3±887.6 P值0.2700.0060.0040.4600.0700.1300.2500.0090.0020.4200.0050.0060.0800.0030.008

2.4 两组患者治疗后尿量比较 治疗1、4、7 d，治疗组尿量明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表4。

表4 两组尿量情况比较（±s，mL）Table 4 Comparison of urine volume between the two groups(±s,mL)

表4 两组尿量情况比较（±s，mL）Table 4 Comparison of urine volume between the two groups(±s,mL)

时间1 d 4 d 7 d尿量治疗组2797.5±579.23515.6±439.72438.2±474.1对照组1088.1±437.01758.1±532.31359.3±480.5 P值0.0040.0010.002

3 讨论

目前针对CHF 的治疗，主要包括β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或新药血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）及窦房结If电流特异性抑制、醛固酮拮抗剂，此外，还有改善症状的药物如地高辛和利尿剂。部分患者若合并肾功能恶化、电解质紊乱、利尿剂抵抗等情况时，需探索和制定更有效的安全治疗策略，最大限度改善液体潴留、纠正电解质紊乱，及减少对肾功能的不利影响[3-4]。本研究结果显示，治疗3、7 d 后，两组症状和体征的改善比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组2级以上呼吸困难、肺部啰音及下肢水肿的比例均高于对照组，说明使用标准心衰药物治疗的基础上联合使用托伐普坦可更快的缓解症状。

托伐普坦作为精氨酸血管加压素-V2 受体拮抗剂代表药物，已经广为人知，也已在临床上应用多年，可促进体内多余水份排出，使血浆中钠离子浓度升高，且不影响钾、镁离子排泄，起到抗HF 同时又能改善电解质紊乱的作用。托伐普坦与传统利尿剂相比，可通过中和内生的AVP，增加游离水排泄，提高血清钠浓度[5]。2009年，美国食品和药物美国食品和药物管理局（FDA）批准托伐普坦治疗高容或正常容限。低钠血症包括心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素不当综合征（SIADH）患者[6]。近年来，该药物在基层医院临床使用越来越多，尤其是在终末期心力衰竭患者的临床应用。本研究结果显示，两组血钠水平比较差异有统计学意义（P＜0.01），治疗组血清钠高于对照组，可减少低钠血症的发生，改善心衰患者长期利用利尿剂造成的低钠问题。此外，治疗组患者尿量明显增多，脑钠肽降低更迅速，原因可能为联合该药物后能加强利尿效果，更快改善体液潴留情况，减轻心室负荷有关，因此，对于传统利尿剂存在抵抗的患者联合使用托伐普坦可提高治疗效果。

本研究结果表明，使用托伐普坦可使血清肌酐值及尿素氮下降，减轻利尿过程中对肾功能的不良影响，在一定程度上保护肾功能。关于托伐普坦最佳使用剂量目前尚未有统一标准，有研究指出[7-8]，托伐普坦的推荐剂量为每天15～45 mg。尿量呈剂量依赖性，血钠影响无剂量依赖性，托伐普坦30 mg以上的剂量时，血钠水平不会随着剂量增加而增加，同时，不同剂量高钠血症发生率差异无统计学意义[9-10]。Matsuzaki 等[11]Meta分析表明，不同剂量临床效应不同，治疗组（7.5 mg）与对照组尿量比较差异无统计学意义，托伐普坦15 mg 或更大剂量能显著增加尿量，与本研究结果一致。托伐普坦30～45 mg 被认为是CHF 患者的最佳剂量[11]，但在临床应用中发现，托伐普坦使用剂量其15 mg 时可起到良好的治疗效果，原因可能为耐受性不同或基因多态性影响。

综上所述，慢性心力衰竭患者联合使用托伐普坦，可更快的控制症状、加强利尿效果、降低低钠血症发生率，保护肾功能。且使用剂量为15 mg时可起到较好的临床效果。