妊娠期糖尿病患者血清FGF-23、PGRN水平与糖脂代谢及胰岛素抵抗的关系

赵云，关雪岩，肖莹

1.葫芦岛市中心医院妇产科，辽宁葫芦岛125000；

2.葫芦岛市中心医院龙湾院区妇产科，辽宁葫芦岛125099；

3.葫芦岛市中心医院检验科，辽宁葫芦岛125000

妊娠期糖尿病常见于妊娠期妇女，会引起胎儿呼吸窘迫、巨大儿、胎儿畸形和自然流产等不良结局，病情严重时会导致母子死亡[1]。我国妊娠期糖尿病的发病率为10%～15%，严重影响母婴的生命健康[2]。目前的研究显示糖脂代谢异常和胰岛素抵抗是妊娠期糖尿病发生的主要危险因素，与不良妊娠结局的发生密切相关[3]。成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)是一种磷调节激素，主要由骨细胞和成骨细胞分泌产生，在糖尿病肾病患者中水平上调，可能与糖脂代谢及胰岛素相关指标水平变化有关[4-5]。前颗粒体蛋白(progranulin，PGRN)是一种炎症相关蛋白，主要由脂肪细胞分泌产生，在心脏、肝脏和肺等组织中均可检测到[6]。有研究报道显示PGRN促进2型糖尿病患者胰岛素抵抗的发生，并且与糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生密切相关[7-8]。目前对于妊娠期糖尿病患者糖脂代谢和胰岛素抵抗的相关因素仍然缺乏了解，因此，本研究检测妊娠期糖尿病患者血清FGF-23、PGRN水平，旨在探讨其与糖脂代谢和胰岛素抵抗的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年11月至2020年3月葫芦岛市中心医院诊治的90例妊娠期糖尿病患者纳入糖尿病组。纳入标准：(1)入院后均行75 g口服葡萄糖耐量试验；(2)符合中华医学会制定的妊娠期糖尿病诊断标准[9]；(3)临床资料完整；(4)妊娠期24～32周。排除标准：(1)肝肾功能严重损伤者；(2)多胎妊娠；(3)合并肿瘤者；(4)存在糖尿病家族史。同时选择同期在我院进行健康体检的90例健康孕妇作为对照组。本研究经葫芦岛市中心医院伦理委员会审核同意，临床研究开展前均与患者及体检人员签署知情同意书。

1.2 检测方法采集所有孕妇空腹静脉血3 mL，室温静置30 min后5 000 r/min离心25 min，离心半径12.5 cm，收集血清冻存于-80℃。采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特科技有限公司，型号：AU5800)对甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平进行检测。采用血糖检测仪(美国罗氏诊断科技有限公司，型号：2519069)对空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)水平进行检测。采用放射免疫分析法检测空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)，FINS放射免疫分析试剂盒(货号S20083066)购自潍坊三维生物工程集团有限公司。采用酶联免疫吸附法检测FGF-23、PGRN水平，FGF-23检测试剂盒(货号Ab267652)、PGRN检测试剂盒(货号252364)均购自美国Abcam科技有限公司。

1.3 观察指标分别根据公式胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5、胰岛素敏感性指数(insulin sensitivity index，ISI)=1/[log(FPG)+log(FINS)]和胰岛β细胞功能指数(homeostasis model assessment ofβcell function，HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)计算HOMA-IR、ISI和HOMA-β。比较对照组和糖尿病组孕妇的孕周、年龄、AST、ALT、HDL、LDL、体质量指 数(body mass index，BMI)、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR、ISI、HOMA-β、FGF-23、PGRN水平等临床指标。

1.4 统计学方法应用SPSS23.0统计学软件对临床数据进行分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用独立样本t检验。采用多元线性逐步回归分析血清FGF-23、PGRN的影响因素，采用Pearson相关性分析血清FGF-23、PGRN与其他指标的相关性，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇的各项临床指标比较两组孕妇的孕周、年龄、AST、ALT、HDL和LDL比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；糖尿病组孕妇的BMI、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR、FGF-23、PGRN水平明显高于对照组，而ISI和HOMA-β明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组孕妇的各项临床指标比较(±s)

表1 两组孕妇的各项临床指标比较(±s)

?

2.2 血清FGF-23、PGRN与其他指标的相关性Pearson相关性分析结果显示，血清FGF-23、PGRN均与BMI、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR呈正相关(P＜0.05)，而与ISI和HOMA-β均呈负相关(P＜0.05)，见表2。

2.3 血清FGF-23、PGRN与其他指标的多元线性逐步回归分析分别以血清FGF-23、PGRN为因变量，其他因素为自变量行多元线性逐步回归分析，结果显示ISI和HOMA-IR是影响FGF-23水平最显著的因素(P＜0.05)，FPG和TC是影响PGRN水平最显著的因素(P＜0.05)，见表3。

表2 血清FGF-23、PGRN与其他指标的相关性

表3 血清FGF-23、PGRN与其他指标的多元线性逐步回归分析

3 讨论

目前研究认为妊娠期糖尿病的发病机制主要包括糖脂代谢、胰岛素抵抗、免疫系统紊乱和炎症反应[10-11]。已有研究报道显示妊娠期糖尿病患者糖脂代谢异常和胰岛素抵抗的发生率可达50%以上[12]，探究妊娠期糖尿病患者糖脂代谢异常和胰岛素抵抗的相关因素有助于妊娠期糖尿病患者制定营养治疗方案，且对减少其围生期不良结局的发生具有重要的临床意义。

本研究发现妊娠期糖尿病患者的BMI、TG和TC异常升高，这在CAO等[13]的研究报道中可以加以佐证，分析其原因可能与妊娠期糖尿病患者脂质代谢异常有关。妊娠期糖尿病患者的血糖浓度较高，机体通过糖异生作用将多余的糖类转化成脂质，引起TG和TC两种脂质分子水平异常升高，脂质分子过量积累形成脂肪，导致患者的BMI异常升高。同时，本研究发现妊娠期糖尿病患者的HOMA-IR升高，而ISI和HOMA-β下降，说明妊娠期糖尿病患者存在一定程度的胰岛素抵抗，并且与胰岛β细胞功能分泌障碍有关[14]。胰岛β细胞是分泌胰岛素的主要细胞，胰岛β细胞功能障碍一方面会引起胰岛素的分泌减少，另一方面会引起合成的胰岛素敏感性下降，最终导致患者出现胰岛素抵抗[15-16]。

FGF-23是体内重要的磷调节激素，主要由骨细胞分泌产生，部分软骨细胞和成骨细胞也可分泌合成，参与维生素D的生物合成以及血磷平衡的调节[17]。本研究发现ISI和HOMA-IR与FGF-23水平密切相关，且FGF-23水平与胰岛素抵抗之间联系密切，分析其原因可能是由于FGF-23参与磷代谢，妊娠期糖尿病患者FGF-23水平异常引起机体内的磷代谢调节紊乱，蛋白质的磷酸化修饰是细胞生命活动的基础之一，磷代谢紊乱会造成蛋白质磷酸化水平异常，引起疾病发生[18]。胰岛素的磷酸化修饰对于胰岛素的正确折叠和葡萄糖结合极为重要，因此FGF-23水平异常所引起的磷代谢异常可能会对胰岛素的催化活性和葡萄糖结合功能造成抑制作用，导致胰岛素的敏感性下降，进而产生胰岛素抵抗[19]。PGRN是机体内广泛表达的分泌型蛋白，参与调节炎症因子以及趋化因子等细胞因子的分泌过程，是炎症反应和免疫反应的重要调节蛋白[20]。本研究发现妊娠期糖尿病患者FPG和TC与PGRN水平密切相关，分析其原因可能是由于PGRN参与线粒体稳态调节。糖尿病肾病的研究发现PGRN参与调节线粒体稳态，且与糖尿病肾病的进展危险因素相关[21]。线粒体是糖脂代谢的重要细胞器，其产生的三磷酸腺苷参与调节糖脂代谢和糖脂运输。妊娠期糖尿病患者PGRN异常会导致线粒体功能紊乱并产生过量的三磷酸腺苷，使得脂质合成代谢途径激活而促进TC的合成，同时，其引起的三磷酸腺苷异常会抑制葡萄糖转运蛋白的活性，减少细胞对葡萄糖的吸收，使得患者FPG水平升高[22]。

综上所述，妊娠期糖尿病患者血清FGF-23、PGRN水平异常升高，并且参与调节糖脂代谢和胰岛素抵抗，在妊娠期糖尿病患者的诊断和治疗中具有一定的临床价值。