血清1-磷酸鞘氨醇、生长分化因子-15、尿酸水平对急性呼吸窘迫综合征患者临床预后影响

许郭华， 黄万秀， 青 刚

广安市人民医院 呼吸内科，四川 广安 638001

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由肺泡毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤引起的弥漫性肺间质及肺泡水肿，主要表现为进行性呼吸窘迫与难治性低氧血症，病死率30%～50%，具有起病急骤、病情进展迅速等特点[1]。因此，尽早判断ARDS患者病情严重程度和评估患者预后，并制定适当治疗策略，对降低患者病死率尤为重要[2]。引起ARDS的病理、生理原因包括内皮屏障破坏、细胞因子分泌失调和严重的肺部炎症反应。有研究报道，脓毒症患者血清1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate，S1P)水平明显降低，可能与炎症和内皮损伤有关[3]。生长分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是转化生长因子β超家族成员，为应激反应性细胞因子。有研究报道，血清GDF-15升高与急性呼吸衰竭患者28 d死亡风险的增加有关[4]。尿酸是一种嘌呤代谢的终末产物，具有抗氧化作用。慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清尿酸水平升高与患者预后较差密切相关[5]。目前，血清S1P、GDF-15、尿酸与ARDS患者病情进展及预后相关性的报道较少。本研究旨在探讨血清S1P、GDF-15、尿酸对ARDS患者临床预后的影响及评估价值，为临床治疗ARDS提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2018年1月至2020年1月收治的100例ARDS患者为观察组，根据氧合指数将患者分为轻度组[200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)<氧合指数≤300 mmHg,n=40]、中度组(100 mmHg<氧合指数≤200 mmHg，n=29)与重度组(氧合指数≤100 mmHg，n=31)[6]；根据患者治疗后28 d存活情况，分为病死组(n=34)与存活组(n=66)。纳入标准：(1)符合ARDS诊断标准[7]；(2)经X线影像正位扫描发现双肺出现斑片状阴影；(3)发病至入院时间<24 h；(4)临床资料完整。排除标准：(1)合并心、肝、肾等重要脏器功能不全者；(2)合并恶性肿瘤者；(3)合并免疫功能障碍者；(4)合并精神疾病者；(5)妊娠及哺乳期女性；(6)近期使用免疫抑制剂治疗者。同时，选取同期体检的100例健康者为健康组。健康组男性50例，女性50例；年龄25～75岁，平均年龄(60.28±5.41)岁；体质量指数(22.59±1.83)kg/m2。观察组男性57例，女性43例；年龄25～78岁，平均年龄(61.53±7.49)岁；体质量指数(23.18±2.16)kg/m2。健康组与观察组年龄、性别、体质量指数等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。轻度组男性21例，女性19例；年龄25～76岁，平均年龄(60.20±8.14)岁；体质量指数(22.85±1.73)kg/m2。中度组男性18例，女性11例；年龄26～78岁，平均年龄(61.33±10.36)岁；体质量指数(23.29±1.85)kg/m2。重度组男性18例，女性13例；年龄25～78岁，平均年龄(63.43±9.34)岁；体质量指数(23.50±1.96)kg/m2。不同病情程度患者年龄、性别、体质量指数等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会批准，受试者及其家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法 研究对象均抽取外周静脉血5 ml，3 000 r/min 离心10 min，分离上层血清，置于-80℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法检测血清S1P、GDF-15水平；采用全自动生化分析仪检测血清尿酸水平。血清S1P检测试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司，血清GDF-15检测试剂盒购自中国上海亚培生物科技有限公司，尿酸检测试剂盒购自美国罗氏诊断公司。

1.3 观察指标 检测并比较各组血清S1P、GDF-15、尿酸水平。记录观察组患者入院时序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment，SOFA)评分、急性生理与慢性健康评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)，比较病死组与存活组SOFA评分、APACHE Ⅱ评分。分析S1P、GDF-15、尿酸与ARDS患者28 d死亡的相关性及用于评估ARDS患者28 d死亡风险的价值。

2 结果

2.1 健康组与观察组血清S1P、GDF-15、尿酸比较 观察组血清GDF-15、尿酸水平高于健康组，血清S1P水平低于健康组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 健康组与观察组血清S1P、GDF-15、尿酸比较

2.2 不同病情程度患者血清S1P、GDF-15、尿酸比较 重度组、中度组血清S1P水平低于轻度组，且重度组低于中度组；重度组、中度组血清GDF-15、尿酸水平高于轻度组，且重度组高于中度组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同病情程度患者血清S1P、GDF-15、尿酸比较

2.3 存活组与病死组患者临床指标比较 病死组与存活组的性别、年龄、体质量指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。病死组患者血清GDF-15、尿酸、APACHEⅡ评分、SOFA评分均高于存活组，血清S1P水平低于存活组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 存活组与病死组患者临床指标比较

2.4 ARDS患者28 d死亡影响因素分析 多因素Logistic回归分析结果显示， APACHEⅡ评分、SOFA评分以及血清S1P、GDF-15、尿酸是影响ARDS患者28 d死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 ARDS患者28 d死亡影响因素分析

2.5 血清S1P、GDF-15、尿酸预测ARDS患者死亡风险价值 血清S1P预测ARDS患者死亡风险的受试者工作特征曲线下面积为0.843(95%可信区间0.726～0.961，P<0.05)，敏感度、特异度分别为0.800、0.850，截断值为196.70 nmol/L；血清GDF-15预测ARDS患者死亡风险的受试者工作特征曲线下面积为0.928(95%可信区间0.856～0.985，P<0.05)，敏感度、特异度分别为0.833、0.900，截断值为3 815.38 pg/ml；血清尿酸预测ARDS患者死亡风险的受试者工作特征曲线下面积为0.789(95%可信区间0.661～0.917，P<0.05)，敏感度、特异度分别为0.767、0.750，截断值为3.74 mg/dl。见图1。

图1 预测ARDS患者死亡风险受试者工作特征曲线

3 讨论

ARDS是由各种肺内、肺外致病因素引起的急性弥漫性肺损伤，进而发展成急性呼吸衰竭，是临床常见的急危重症之一，治疗不及时可引起脓毒症、休克等并发症[8-9]。早期预测ARDS患者病情严重程度及预后，进而行个体化治疗，对改善患者临床预后具有重要意义。

S1P在增殖和存活、细胞迁移、炎症介质合成、组织重塑等多种生理、病理过程中起重要调节作用[10]。同时，S1P也是有效的内皮细胞激动剂和血管生成因子，可有助于维持血管内皮完整性。而内皮损伤和屏障破坏在ARDS中起重要作用。有研究报道，血清S1P水平降低的小鼠表现出血管通透性增加、肺水肿形成和炎症激发后存活率降低[11]。ARDS患者的血清S1P水平显著降低，且与患者临床预后较差有关[12]。GDF-15是由巨噬细胞、脂肪细胞等产生的转化生长因子β家族成员之一。在损伤、炎症等病理条件下，血清GDF-15表达明显升高，其具有调节细胞生长、凋亡及炎症反应等作用[13]。GDF-15可通过干扰趋化因子信号传导和整联蛋白的激活来抑制多形核白细胞募集，而多形核白细胞的募集和激活在ARDS中起着至关重要的作用。有研究报道，肺动脉高压患者肺组织 GDF-15表达显著升高，肺微血管内皮细胞增殖与凋亡与GDF-15水平高低关系密切[14]。有研究报道，血清GDF-15水平升高与ARDS患者的预后不良密切相关[15]。血清尿酸水平与机体组织缺氧和全身性炎症反应有关；也可通过激活肾素-血管紧张素系统，充当氧化应激源并降低氮氧化物的生物利用度，从而参与病理性炎症反应。有研究报道，血清尿酸水平与慢性阻塞性肺疾病患者的病情严重程度呈正相关，可直观反映病情进展程度[16]。Hyun等[17]研究报道，血清尿酸水平升高与ARDS患者的病死率增加有关，是影响ARDS患者预后不良的重要危险因素。

本研究结果显示，观察组血清GDF-15、尿酸水平高于健康组，血清S1P水平低于健康组，且血清GDF-15、尿酸水平随着ARDS患者病情加重逐渐增高，血清S1P水平随着ARDS患者病情加重逐渐降低， 说明血清S1P、GDF-15和尿酸均参与ARDS发生、发展，其水平变化与患者病情严重程度相关。病死组患者血清GDF-15、尿酸水平高于存活组，血清S1P水平低于存活组，提示血清S1P、GDF-15、尿酸变化与ARDS患者的临床预后有关。多因素Logistic回归分析结果显示， APACHEⅡ评分、SOFA评分以及血清S1P、GDF-15、尿酸是影响ARDS患者28 d死亡的独立危险因素(P<0.05)。血清S1P、GDF-15、尿酸预测ARDS患者死亡风险的受试者工作特征曲线下面积>0.500，提示血清S1P、GDF-15、尿酸水平可用以辅助评估ARDS患者的预后，有助于尽早实施干预措施，改善患者临床预后。

综上所述，ARDS患者血清S1P、GDF-15、尿酸水平与其病情严重程度和预后有关，对ARDS患者28 d死亡风险具有较高预测价值。