甲氨蝶呤联合平阳霉素双侧子宫动脉灌注治疗剖宫产瘢痕妊娠疗效及安全性研究*

2021-04-08崔雪娇范玖香

中国药业 2021年6期

崔雪娇，李英，范玖香

（1. 秦皇岛军工医院，河北秦皇岛 066000； 2. 河北港口集团有限公司港口医院，河北秦皇岛 066000）

剖宫产瘢痕妊娠（CSP）是孕妇首次妊娠以剖宫产手术方式分娩后，其再次妊娠时孕囊、胎盘组织等着床位置正好位于剖宫产手术切口处而出现的病理性妊娠过程［1-2］。CSP 可导致患者出现阴道大量不规则流血，严重者可造成子宫破裂。CSP 为异位妊娠常见类型，由于其早期症状为停经后阴道出现不规则流血，可能被误诊为宫内早孕或输卵管妊娠等。随着剖宫产手术的增多，CSP 的发生率逐年升高［3-4］。CSP 为剖宫产术后远期潜在的严重并发症，盲目清宫治疗可能引发子宫破裂及阴道大出血，导致子宫被切除，甚至危及生命。甲氨蝶呤属抗叶酸类药物，临床广泛应用于CSP 的保守治疗，但对性激素水平的改善效果欠佳，且患者有大出血和子宫破裂的危险［5-6］。平阳霉素属抗肿瘤类药物，用于治疗CSP 可改善患者的阴道出血状况［7］。本研究中探讨了双侧子宫动脉灌注甲氨蝶呤和平阳霉素治疗CSP 的临床疗效及对患者阴道出血情况的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合中华医学会妇产科学分会计划生育学组《剖宫产术后子宫瘢痕妊娠诊治专家共识（2016）》相关诊断标准［8］并确诊；有剖宫产手术史；对本研究拟用药物无严重过敏反应；能耐受本研究中的治疗方案。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：严重心、肝、肾功能不全；合并其他妇科疾病；基础资料、临床检测资料缺失或不完整；随访期间失访；中途自愿退出本研究。

病例选择与分组：选取秦皇岛军工医院2018 年5 月至2020 年5 月收治的CSP 孕妇102 例，随机分为观察组和对照组，各51 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表 1。

表1 两组患者一般资料比较（，n ＝ 51）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n ＝ 51）

组别观察组对照组t 值P 值年龄（岁）34.78 ±7.23 33.36 ± 8.08 0.935 0.352体质量指数（kg／m2）23.67 ± 2.87 23.23 ± 2.90 0.770 0.443胚囊大小（cm）3.78 ±0.97 3.67 ± 0.92 0.588 0.558停经时间（d）43.23 ± 7.97 45.28 ± 8.45 1.260 0.210距上次剖宫产时间（年）3.87 ±1.68 4.10 ± 1.79 0.669 0.505

1.2 方法

两组患者均予注射用甲氨蝶呤（山西普德药业股份有限公司，国药准字H14022462，规格为每瓶5 mg）30 mg，观察组患者加用注射用盐酸平阳霉素（吉林敖东药业集团延吉股份有限公司，国药准字H20123357，规格为每瓶8 mg）8 mg，均加入0.9%氯化钠注射液50 mL，行双侧子宫动脉灌注，每日1 次，连续治疗1 周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

分别于治疗前及治疗后第1，3，6，12 天采集患者空腹静脉血各约3 mL，离心，分离得血清，以Invitrogen iBright 全能型化学免疫分析仪（美国Thermo Fisher 公司）、采用化学免疫发光法检测β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）水平；记录患者治疗期间的阴道出血量、出血停止时间；记录患者3 个月随访期间的孕囊消失时间、β-HCG 复常时间、月经复常时间。

疗效判定［8］：显效，临床症状、体征均已消失，β-HCG 水平复常，预后效果显著；有效，症状、体征均有一定好转，β-HCG 水平在第25 天时复常；无效，各项症状、体征均无显著改善，β-HCG 水平未降至正常范围。总有效＝显效+有效。

不良反应：观察治疗期间患者恶心呕吐、肾脏损伤、皮疹、发热等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表6。

3 讨论

CSP 常与子宫内膜的异常通道和剖宫产瘢痕处的缺损存在一定联系，易造成孕囊、胚胎等组织在瘢痕处着床，引起阴道不规则出血等，严重者可导致子宫破裂等。盲目的清宫治疗可能引发子宫破裂及阴道大出血。对于非高危CSP，可采取药物保守治疗，给予相应的药物经子宫动脉灌注治疗杀死孕囊。目前，应用较多的药物为甲氨蝶呤，通过干扰孕囊处的DNA、RNA及蛋白质的合成和胚胎滋养细胞分裂，从而导致胚胎细胞的凋亡［9］。但单纯给予甲氨蝶呤子宫动脉灌注治疗后患者β-HCG 水平降幅较小，且有大出血和子宫破裂的可能［10］。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n ＝51］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n ＝ 51］

表3 两组患者阴道出血情况比较（，n ＝ 51）Tab.3 Comparison of vaginal bleeding between the two groups（，n ＝ 51）

组别观察组对照组t 值P 值出血量（mL）36.29 ± 8.23 43.76 ± 9.94 4.134 0.000出血停止时间（d）2.93 ± 1.02 3.72 ± 1.35 3.334 0.000

表4 两组患者 β-HCG 水平比较（，IU ／L，n ＝ 51）Tab.4 Comparison of β -hCG levels between the two groups（，IU ／L，n ＝ 51）

注：与本组治疗前比较，*P ＜ 0.05。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05.

组别观察组对照组t 值P 值治疗前1 098.38 ± 209.32 1 045.31 ± 211.76 1.273 0.206治疗第1 天767.12 ± 103.32*833.87 ± 121.75*2.985 0.004治疗第3 天482.83 ± 87.36*550.23 ± 90.31*3.831 0.000治疗第6 天271.16 ± 33.11*301.37 ± 35.09*4.472 0.000治疗第12 天78.32 ± 12.09*87.10 ± 13.09*3.519 0.001

表5 两组患者随访结果比较（，d，n ＝ 51）Tab.5 Comparison of follow-up results between the two groups（，d，n ＝51）

组别观察组对照组t 值P 值孕囊消失时间21.87 ± 5.34 25.27 ± 6.18 2.973 0.004 β -HCG 复常时间27.09 ± 6.12 32.07 ± 6.98 3.831 0.000月经复常时间38.44 ± 7.38 44.02 ± 7.93 3.679 0.000

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n ＝51］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝ 51］

本研究中，观察组的临床疗效好于对照组，且β-HCG水平低于对照组，表明两药联用能提高对CSP 的疗效。平阳霉素可抑制肿瘤细胞DNA 合成，破坏毛细血管着床，促进血管变性激化［11］，加速血管硬化，诱导孕囊包块的凋亡和吸收［12］。甲氨蝶呤可有效改善血液循环，促进孕囊包块吸收，通过联合平阳霉素，可进一步增强子宫平滑肌的收缩频率，促使子宫内膜坏死组织脱落，还有利于促进子宫内膜的修复及生长［13-14］。观察组患者β-HCG 水平急剧下降，可能是高浓度的平阳霉素聚集急性破坏胚胎血供所致。观察组患者出血量少于对照组，出血停止时间短于对照组。表明两药联用能改善单用甲氨蝶呤治疗后的阴道大出血现象［15］。随访期间，观察组患者的包块消失时间、β-HCG 复常时间、月经复常时间均短于对照组，表明两药联用预后良好。在治疗安全性方面，两组不良反应均处于较低水平。

综上所述，甲氨蝶呤联合平阳霉素双侧子宫动脉灌注治疗CSP，能迅速改善患者的β-HCG 水平，减少阴道出血，改善预后。