妊娠期糖尿病患者脐血FGF19 水平与胰岛素抵抗及新生儿出生体重的关系

喻荷淋，吴 艳，蒋 莉，刘 阳，付彩雯，黄秀丽，李钰艳，陈 诚

（四川省遂宁市中心医院内分泌代谢病科，四川 遂宁 629000）

近年来，全球GDM 发病率呈逐年上升趋势。GDM 患者血糖控制不良可增加妊娠不良结局风险，危及母婴健康，并且GDM 患者后代发生2 型糖尿病、肥胖、心血管疾病的风险高于正常婴儿[1]。有研究报道，即使血糖控制达标的GDM 患者，仍然可引起分娩及产后不良并发症[2]。表明导致GDM 患者后代的不良后果除血糖外可能还与其他因素有关。新生儿出生时体重是评估胎儿在母体内生长发育情况的重要指标。研究认为，在胚胎期，子宫内的异常环境对胎儿出生后的终身健康有重大影响。FGF19 主要在回肠末端受法尼醇X 受体激活后表达，研究发现其在胎儿的视网膜、软骨、皮肤等多种组织中均有FGF19 的表达。FGF19 能与FGF 受体及β-Klotho跨膜蛋白结合，在调节胆汁酸代谢、改善糖脂、能量代谢、增强胰岛素敏感性方面发挥重要作用[3]。另有研究报道FGF19 在肥胖、2 型糖尿病、妊娠期糖尿病患者中均表达下降，与胰岛素抵抗呈负相关[4-6]。但其是否与GDM 患者胎儿出生时的体重有关，目前尚不清楚。本研究通过测定正常妊娠期妇女及妊娠期糖尿病患者脐血FGF19 水平，并分析其与胰岛素抵抗及新生儿出生时体重的关系，评估脐血FGF19对GDM 胎儿生长发育的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择四川省遂宁市中心医院2017 年2 月～2018 年11 月于遂宁市中心医院产科住院分娩的足月单胎GDM 患者为病例组（诊断标准符合2017 年中国2 型糖尿病防治指南中对GDM 的定义），共44 例，年龄22～35 岁，平均年龄（26.33±4.86）岁，其中剖宫产20 例，顺产24 例，均单纯饮食控制血糖良好。选择同期足月单胎的正常妊娠期妇女为对照组，共44 例，年龄20～35 岁，平均年龄（25.84±3.47）岁，其中剖宫产12 例，顺产32 例。排除①多囊卵巢综合征患者；②糖尿病合并妊娠；③多胎妊娠；④有高血压、心脏疾病史、肿瘤疾病史；⑤肝肾功能不全；⑥近期有创伤、感染等应激情况。两组年龄、孕周、分娩方式比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究获得医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较[，n（%）]

表1 两组一般资料比较[，n（%）]

1.2 标本的采集与测定 所有受试者分娩后胎盘娩出前由产科医师采取脐带静脉血2 份，各5 ml，一份立即行血糖、胰岛素检测，另一份离心后取上层血清，存于-80 ℃的冰箱，待行FGF19 检测。空腹血糖采用氧化酶法测定，胰岛素采用化学发光法测定，FGF19 测定采用酶联免疫吸附法。FGF19 试剂盒购自上海卡蒙生物科技有限公司。计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹胰岛素（mIU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5 作为胰岛素抵抗的评价指标。新生儿出生予以清洁后，用皮尺测量其身长，电子秤测量其体重。

1.3 统计学分析 数据采用SPSS 25.0 软件进行分析，计数资料使用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，计量资料以（）表示，均行正态分布及方差齐性检验，非正态分布资料进行对数转换后再分析，两组间比较采用独立样本t检验，相关性采用Pearson 相关分析及多元线性回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组新生儿发育情况比较 病例组新生儿的出生体重高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组新生儿的身长比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组新生儿身长、出生体重比较（）

表2 两组新生儿身长、出生体重比较（）

2.2 两组受试者脐血血糖、胰岛素、HMOA-IR、FGF19 水平比较 病例组脐血的胰岛素、HOMA-IR高于对照组，FGF19、血糖低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组脐血的血糖、胰岛素、HMOA-IR 及FGF19 水平比较（）

表3 两组脐血的血糖、胰岛素、HMOA-IR 及FGF19 水平比较（）

2.3 病例组中脐血FGF19 与其余指标的相关与回归分析 Pearson 相关分析显示，脐血FGF19 的水平与血糖、胰岛素及HOMA-IR、新生儿体重呈显著负相关（P＜0.05），与胎儿的身长无相关。以脐血的FGF19为应变量，对血糖、胰岛素、HOMA-IR、新生儿体重进行多元线性回归分析显示，胰岛素及HOMA-IR是脐血FGF19 降低的独立危险因素（P＜0.05），见表4、表5。

表4 病例组脐血FGF19 与胎儿身长、体重、血糖、胰岛素及HOMA-IR 的相关系数

3 讨论

研究发现GDM 患者易娩出巨大胎儿，主要原因在于母体的高血糖可透过胎盘屏障，刺激胎儿胰岛素分泌增加，从而引起胎儿脂肪及蛋白合成增加有关[7]。本研究中GDM 组血糖均控制良好，娩出的新生儿体重仍较对照组明显增加，表明除母体的血糖影响之外，胎儿的生长发育可能还与其他因素有关。

表5 病例组脐血FGF19 与胰岛素、HOMA-IR 的多元线性回归分析

Mraz M 等[8]研究认为急性高胰岛素血症与循环中FGF19 的水平降低有关。Fu T 等[9]在对糖尿病小鼠的研究中发现，糖尿病小鼠胰岛中的INS 及G6Pase 的mRNA 转录水平较正常小鼠显著降低，而G6Pase 是糖异生过程中的关键酶，在给予FGF19 处理1 周后，糖尿病小鼠的p-INS 及G6Pase 的表达明显增加，而且经FGF19 处理后的糖尿病小鼠体重减轻及胰岛敏感性增加，提示FGF19 可能通过调控G6Pase 的表达及促进INS 的磷酸化来达到增加胰岛素敏感性的作用。此外，有研究指出FGF19 有调控炎症因子及抗氧化应激的作用。动物研究发现FGF19可抑制某些炎症因子如IL-6、TNF-α 的激活[10]，而这些炎症因子在促IR 的发生发展中发挥重要作用[11]。还有动物研究发现给予糖尿病小鼠大脑注射FGF19 后，糖尿病小鼠的血糖降至正常范围[12]。提示FGF19 有独立作用于中枢神经系统的降糖机制。可能为FGF19 抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而导致血皮质醇水平降低，发挥降低血糖及减轻胰岛素抵抗的作用，表明FGF19 可通过促进胰岛素的磷酸化、调节糖代谢、抑制炎症因子的表达及作用于中枢神经系统等多种机制发挥增强胰岛素敏感性的作用。由此推测GDM 组脐血FGF19 水平的降低，可引起胰岛素敏感性减弱，导致胎儿暴露于高胰岛素血症及IR 的宫内环境之中，这或许是GDM 新生儿体重增加的原因之一。本研究中GDM 组脐血的胰岛素水平、HOMA-IR 较对照组高，提示即使血糖控制良好的GDM 患者，其胎儿仍处在高胰岛素的宫内环境中，且脐血HOMA-IR 的水平升高，胰岛素的敏感性下降。GDM 组FGF19 水平低于对照组，且与胰岛素、HOMA-IR 及新生儿体重呈显著负相关，回归分析显示，脐血胰岛素、HOMA-IR 是FGF19 水平降低的独立危险因素，表明脐血中FGF19 的减少可能是导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗（IR）发生的原因之一，与新生儿的体重增加密切相关。

Gallego-Escurdeo JM 等[4]研究发现肥胖人群的FGF19 水平较正常体重的健康人群明显降低，表明FGF19 有减轻体重的作用。Wu X 等[13]对FGF19 转基因小鼠的研究中发现，FGF19 转基因小鼠的摄食量增多，但其体重却低于野生型小鼠，同时脂肪含量明显减少，提示FGF19 对体重的有利影响可能与提高脂肪的分解代谢有关。研究发现FGF19 可通过下调固醇调节原件1c 的表达抑制脂肪的合成，同时减少乙酰辅酶A 羧化酶2 的活性增加脂肪酸的分解。因此，当脐血中FGF19 减少，其抑制脂肪合成及促进脂肪分解的作用减弱，可能对胎儿的脂代谢产生影响，亦是导致胎儿体重增加的原因之一。

综上所述，GDM 患者脐血FGF19 的减少与IR及新生儿体重的增加密切相关。脐血FGF19 的减少，可能导致胎儿的高胰岛素血症及IR，并通过调节胎儿自身的脂肪代谢，引起新生儿的体重增加。脐血FGF19 的水平可作为预测新生儿出生时体重及健康的指标。