抗肿瘤血管靶向药物的作用及应用研究

罗 红，张瑞新，宁方玲

（滨州医学院附属医院肿瘤科，山东 滨州 256603）

20 世纪70 年代，Folkman J 首先提出肿瘤的血管生成可能对肿瘤的发生、发展和转移起着重要作用，并提出通过抑制新生血管的生成来达到治疗肿瘤的目的[1]。血管生成是个十分复杂的过程，受各种血管生成因子和抑制因子的影响。而以血管生成通路为靶点而研发的新型抗肿瘤药物，不仅可清除肿瘤生长和转移所必需的血管，还可以重组肿瘤免疫微环境。目前，抗肿瘤血管生成药物的研究已成为热点，但不同的抗肿瘤血管生成药物也有不同的不良反应。因此，本文就抗肿瘤血管生成药物的作用机制、不良反应及最新进展等进行综述，以期指导抗血管生成药物的临床应用。

1 抗肿瘤血管生成药物的重要作用靶点

在肿瘤血管的生长过程中，当其获得的营养不能够满足自身的生长需求时，肿瘤及周围间质细胞表达各种血管生长因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）及血小板衍生生长因子（PLatelet derived growth factor，PDGF）等促进新生血管生成，为肿瘤生长提供营养。其中，VEGF 和VEGFR 起到尤为重要的作用。VEGF 家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 等组成[2]，其中VEGF-A 在肿瘤新生血管的生成中发挥主导作用，其与内皮细胞增殖、血管通透性增加等密切相关[3]。大部分肿瘤因微环境缺氧会高水平表达VEGF-A，其与相应的受体结合（主要为VEGFR-2）激活下游信号通路，导致杂乱、有过多分枝的新生血管生成，从而造成肿瘤微环境中低氧、低PH 和间质高压的特性。而抗血管生成药物，可使肿瘤血管正常化，从而减少组织缺氧、增强细胞毒性药物和放疗用氧的运送，起到抑制肿瘤生长、侵袭及转移的作用。此外，新型的抗肿瘤血管生成药物如安罗替尼、甲磺酸阿帕替尼还可以作用于血小板衍生生长因子受体（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）、酪氨酸激酶基因（rearranged during transfection，RET）、c-kit 等多个靶点，起到协同抗肿瘤的作用。

2 抗肿瘤血管生成药物

抗肿瘤血管生成药物通过作用于各种血管生成因子及其受体，影响肿瘤新生血管的生成，从而起到抑制肿瘤生长的作用。目前，抗肿瘤血管生成药物主要分为4 类：①单靶点针对VEGF 的抗体如贝伐珠单抗，其可与VEGF 结合并阻断其生物活性，从而影响肿瘤血管生成[4]；②针对VEGFR 的抗体如雷莫芦单抗，可抑制VEGFR，并阻断血管生成信号转导通路的激活，从而起到抗肿瘤血管生成的作用；③多靶点的小分子血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼，可抑制VEGFR、PDGFR 及c-Kit 等多种信号通路，从而抑制肿瘤的生长、转移[5]；④广谱类血管内皮因子抑制剂如重组人血管内皮抑制素，作用于血管内皮细胞，抑制血管内皮细胞的迁移，从而抑制新生血管的生成，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。常见抗肿瘤生成药物的靶点以及适应证见表1。

表1 抗肿瘤生成药物的靶点以及适应证

3 抗肿瘤血管生成药物的不良反应

相比于传统的放化疗，抗血管生成药物具有作用靶点明确、耐受性好等优点，是临床上多种肿瘤治疗方法之一，但其不良反应也引起了广泛的关注。研究表明，抗-VEGF 及其受体的药物增加了高血压、出血及蛋白尿等风险[6]；而酪氨酸激酶抑制剂增加了手足皮肤反应、血液系统反应（贫血、白细胞减少等）、腹泻等风险[7]，重组人血管内皮抑制素则增加了心脏毒性（包括窦性心动过速、房室传导阻滞等）、消化道及皮肤反应等风险[8]。了解抗肿瘤血管生成的不良反应，有助于更好的指导临床治疗，使用易导致出血事件发生的药物时，建议治疗前对肿瘤的位置、病理、浸润深度进行充分评估，可先行手术或放疗预处理，减少出血风险，此外治疗期间检测患者大便常规、凝血指标及临床表现，及时发现出血倾向，以避免大出血所致的患者死亡；使用有心脏毒性的抗肿瘤血管药物时，应当详细询问是否有心衰病史、高危不可控制的心率失常及严重心肌梗死等，在治疗前及治疗时应密切关注患者的临床表现、射血分数、相关生物化学检查等，可以根据其症状予以吸氧、扩张冠脉、添加心肌营养药物等，必要时停药。

4 抗肿瘤血管生成治疗与其他治疗的联合应用

近年来，随着恩度及多靶点酪氨酸激酶抑制剂的相继问世，抗血管生成药物由单独应用有效率差的针剂，发展为更易被患者接受的、可单独应用的多靶点口服制剂。此外，抗肿瘤血管生成治疗可以减轻疾病或治疗过程中的不良反应，如脑水肿[9]、肺损伤等，提高患者的生活质量。近年来，研究发现抗血管生成药物与其他治疗模式的联合治疗具有协同作用，有助于提高治疗疗效。

4.1 联合化疗 化疗是目前治疗恶性肿瘤的有效的手段之一。抗肿瘤血管生成药物可使肿瘤血管正常化，减少血管的通透性、增加微环境氧含量，进而增加化疗药的灌注，提高化疗疗效。多项临床试验证明，抗肿瘤血管生成药物联合化疗，可提高化疗疗效，为患者带来获益。在贝伐珠单抗联合化疗治疗卵巢癌的系统回顾与荟萃分析中[10]，贝伐珠单抗联合化疗可显著提高卵巢癌患者的PFS 和OS。Li X 等[11]发现重组人血管内皮抑制素联合含铂类双药化疗治疗晚期非小细胞肺癌有效延长了PFS 和OS，且联合治疗耐受良好。Cheng H 等[12]在甲磺酸阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌的临床实验中发现，甲磺酸阿帕替尼联合化疗相较于单独化疗显著提高了患者的完全缓解率（OR=1.85，CI=1.04～3.28，P=0.04），部分反应率（OR=2.19，CI=1.71～2.80，P＜0.00001）以及疾病控率（OR=3.46，CI=2.57～4.66，P＜0.00001）。总之，抗血管生成治疗与化疗的联合具有协同效应，并为患者带来更多获益。

4.2 联合放疗 放疗是实体肿瘤重要的治疗手段之一。肿瘤微环境中的氧含量与电离辐射的细胞毒性密切相关。抗血管生成药物可增加微环境中氧含量，增加电离辐射的细胞毒性，从而提高放疗疗效。Sun X 等[13]在贝伐珠单抗联合放疗治疗胶质母细胞瘤的Ⅲ期临床试验中发现，相较于对照组放疗+替莫唑胺，试验组贝伐珠单抗联合放疗+替莫唑胺显著改善了患者的PFS（10.6 个月vs 6.2 个月，P＜0.001）。马红莲等[14]关于恩度联合放化疗的Ⅱ期临床试验研究显示，重组人血管内皮抑制素联合放化疗在不可切除的Ⅲ期NSCLC 的临床实验中近期疗效较好，且未观察到增加不良反应的。上述研究证明了抗血管生成药与放疗联合应用的可能性与有效性。但Spigel DR等[15]放化疗联合贝伐珠单抗治疗肺癌的Ⅱ期临床研究显示，无论是小细胞肺癌还是非小细胞肺癌，贝伐珠单抗联合放化疗都有较高的发生气管食管瘘的风险。总之，抗血管生成药物与放疗的联合治疗具有协同效应，同时我们也应当注意观察联合治疗的毒副反应，以寻求更安全、更有效的治疗方法。

4.3 联合免疫治疗近年来，随着程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配体（programmed cell deathligand，PD-L1）抑制剂的问世，免疫治疗为肿瘤的治疗带来突破性进展。Rini BI 等[16]研究显示，对于未经治疗的晚期肾癌患者，相较于单用抗血管生成药物，阿特珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗显著延长了患者的生存期（HR=0.74，P=0.0217），由此可见，抗血管生成治疗与免疫治疗具有协同抗肿瘤的作用。Xu J 等[17]在卡瑞利珠单抗（shr1210）和阿帕替尼联合治疗晚期肝癌、胃癌或胃食管结合部癌的临床试验中指出，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼虽然未在胃癌及胃食管结合部癌中取得令人满意的结果，但在肝癌的临床试验中观察到协同抗肿瘤的作用，且效果优于阿帕替尼单药治疗。此外，Ikeda M 等[18]在仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝癌的Ⅰb 期临床研究中指出，到目前为止，3.8%的患者达到完全缓解（CR），38.5%的患者部分缓解（PR），中位至缓解时间为1.41 个月，中位PFS 为9.69 个月，仑伐替尼联合帕博利珠单抗显示出了较好的抗肿瘤疗效和耐受性。

4.4 联合表皮生长因子受体（EGFR）类靶向治疗EGFR 在许多肿瘤细胞中高表达，与肿瘤的增殖、转移及凋亡紧密相连。以EGFR 为靶点的药物主要通过2 种方式抑制肿瘤的生长：①抑制EGFR 酪氨酸激酶活性，阻断EGFR 传导通路，诱导细胞凋亡；②人工合成的抗EGFR 单克隆抗体，通过竞争性抑制EGF 与EGFR 的结合，阻断下游信号传导通路，最终阻碍肿瘤细胞的生长[19]。EGFR 和VEGF 是肿瘤生长过程中发挥重要作用的两条通路，但有研究证明两条通路具有一定的相关性，抗EGFR 的药物与抗肿瘤血管生成药物联合可为患者带来获益。Kato T 等[20]研究显示，与单用厄洛替尼相比，厄洛替尼联合贝伐珠单抗可显著提高晚期非鳞状、EGFR 突变的非小细胞肺癌的中位PFS（16.0 个月vs 9.7 个月），且两组间严重不良事件的总发生率无明显差异。研究发现[21]，重组人血管内皮抑制素联合埃克替尼治疗EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌疗效确切，且耐受性良好。

5 总结

抗肿瘤血管生成治疗目前已成为除手术、化疗、放疗、其他靶向、免疫治疗外重要的抗肿瘤治疗的方法之一，但抗肿瘤血管生成药物仍存在一定的局限性，其使用不当会影响肿瘤血管的渗透效应，使化疗药物递送效率下降；还会驱动缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）的聚集，导致肿瘤微环境的改变、促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）生成增加、脂质代谢重编程，最后导致抗血管生成药物的敏感性降低、诱发耐药。其耐药机制涉及肿瘤内外多种细胞的参与、多种信号通路的交错，机理亟待阐明。此外，随着抗肿瘤血管生成治疗研究的日新月异，如何寻求其与联合治疗应用的最佳时间窗、剂量疗程、获益人群等，也是今后要面临的挑战。