系统免疫炎症指数在三阴性乳腺癌复发转移中的预测价值

祝梦娇，罗昆仑，芮小平，肖献秋，莫 淋，王 力

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是一类具有高度侵袭性和异质性的乳腺癌亚型，约占乳腺癌的15%～20%，肿块往往具有体积大、分化级别高、有丝分裂系数高等特点。由于雌孕激素和人表皮生长因子受体表达的缺失，TNBC缺乏精准治疗的分子靶点，3年复发率、转移风险高，与非TNBC相比更易发生内脏转移和其他组织转移，预后不佳[1～3]。目前循环肿瘤细胞[4]、基因检测[5]、外泌体检测[6]等可用于评估TNBC的复发风险，但操作复杂、耗时且费用高。因此探究经济、便捷、有效的预后标志物有助于临床医师选择手术方式和用药方案。炎症与肿瘤的发生发展密切相关[7]。系统免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index，SII)是综合中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数的新炎症指标，可以更全面地反映局部免疫和全身炎症反应的平衡状态[8]，其预后评估价值已在非小细胞性肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌等多种肿瘤中得到证实[9～12]，但在TNBC中的相关研究较少。鉴此，本研究旨在分析TNBC患者术前SII水平与患者复发、转移的关联性，探讨SII对TNBC患者预后的评估价值。

1 资料与方法

1.1资料收集 收集2011-01～2019-09中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院甲状腺乳腺外科收治的100例女性原发性TNBC患者临床资料，均接受乳腺癌改良根治术治疗。TNM分期参照美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第8版分期标准；Ki-67参照2020中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)乳腺癌指南标准，将>30%定义为高增殖指数。纳入标准：(1)经改良根治术治疗，术后病理确诊为TNBC；(2)术后化疗方案均为AC-T；(3)患者病历资料完整，术后随访完整。排除标准：(1)术后病理诊断不明确者；(2)术前接受内分泌治疗、放化疗或其他抗肿瘤治疗者；(3)术前合并血液系统、自身免疫性疾病或合并其他肿瘤者；(4)因其他原因死亡者。患者的一般资料见表1。

表1 100例TNBC患者的一般资料

1.2观察指标与分组方法 (1)一般资料：包括年龄、绝经状况。(2)病理学特征：肿瘤分化程度、肿瘤大小、淋巴结转移数。(3)外周血参数：术前中性粒细胞、术前淋巴细胞、术前血小板及术前SII，检测仪器及试剂盒均为Sysmex希森美康XN系列。SII=中性粒细胞计数(×109/L)×血小板细胞计数(×109/L)/淋巴细胞计数(×109/L)。以是否发生复发、转移为结局，采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)确定术前SII最佳临界值，并依据临界值将患者分为高SII组和低SII组。

1.3随访 以患者无病生存(disease-free survival，DFS)作为评价患者预后的指标，定义为手术后至患者出现原病灶局部复发或远处转移的时间。随访方式为电话随访、住院及门诊复查，时间为出院后半年内每个月随访一次，半年后每3个月随访一次直至1年，1年后每半年随访一次，记录患者复发转移时间，随访截至2020-10。

2 结果

2.1ROC曲线确定SII临界值 根据术前SII值建立100例TNBC患者DFS的ROC曲线，见图1。曲线下面积(area under curve,AUC)=0.675(95%CI：0.566～0.785)，约登指数最大值为0.342。最佳临界值为437.86，对应的灵敏度为0.625，特异度为0.717。以437.86为最佳临界值，将100例患者分为高SII组(SII>437.86，42例)和低SII组(SII≤437.86，58例)。

图1 根据术前SII值建立的TNBC患者DFS的ROC曲线图

2.2两组TNBC患者的临床病理特征比较 与低SII组相比，高SII组的年龄较小，淋巴结转移率更高，N0分期人数比例较低，pTNM分期为Ⅲ期、Ki-67>30%的人数比例更高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组TNBC患者的临床病理特征比较

2.3两组预后情况比较 100例TNBC患者的1、3、5年DFS率分别为91.0%、68.3%和61.3%，平均DFS为(70.2±4.0)个月。见图2。高SII组和低SII组患者术后1年、3年、5年DFS率分别为81.0%、46.3%、41.0%和98.3%、84.1%、76.0%，平均DFS时间分别为50.0个月和83.1个月，低SII组DFS显著优于高SII组(log-rank检验：χ2=15.715，P<0.001)。见图3。

图2 100例TNBC患者DFS生存曲线图

图3 两组TNBC患者DFS生存曲线图

2.4影响TNBC患者DFS预后的单因素分析结果

采用log-rank检验进一步分析年龄、绝经情况、分化程度、T分期、N分期、pTNM、Ki-67对TNBC患者DFS预后的影响，结果显示，T分期(χ2=14.936，P=0.000)、N分期(χ2=13.754，P=0.000)、pTNM分期(χ2=17.158，P=0.000)和Ki-67(χ2=4.440，P=0.035)也是TNBC患者DFS预后的影响因素。

2.5影响TNBC患者DFS预后的多因素分析结果

将术前SII、T分期、N分期、pTNM分期、Ki-67纳入Cox回归模型进一步探讨影响TNBC患者DFS预后的因素，赋值方式见表3。结果显示，较高的T分期、N分期和术前SII是影响TNBC患者术后DFS的独立危险因素。见表4。

表3 各因素赋值方式

表4 影响TNBC患者DFS预后的Cox多因素分析结果

3 讨论

3.1炎症在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要的作用。组织损伤坏死、免疫反应激活以及细胞因子分泌均与肿瘤的进展紧密相关[13，14]。黄波[15]对肿瘤微环境中炎症和免疫的关系提出了相关研究总结：早期肿瘤生长诱发炎症并促进抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤生长；平衡期肿瘤失控性增殖且炎症加重，机体为消除炎症，大量募集抑制性免疫细胞至肿瘤组织从而介导了肿瘤的免疫逃逸；肿瘤晚期机体免疫已几乎丧失抗肿瘤作用，而炎症却继续促进肿瘤生长发展。

3.2SII是综合了中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血小板计数的一项新的炎症指标，可以更全面地反映肿瘤免疫和全身炎症反应间的平衡状态，从而帮助临床医师早期预测TNBC患者术后复发、转移的风险，其机理可通过中性粒细胞、淋巴细胞及血小板的功能来阐释。当机体处于炎症状态时，中性粒细胞增多并可分泌大量一氧化氮、活性氧等活性物质，他们可以通过调节自然杀伤细胞和淋巴细胞的活性，从而抑制肿瘤的生长[16]。同样，机体发生炎症时血小板数量往往也会增加，血小板细胞通过释放血小板反应蛋白等因子直接作用于肿瘤细胞，并将肿瘤细胞扩散至身体其他部位，从而促进了肿瘤的生长与转移。与此相反，淋巴细胞可以起到抗肿瘤作用，其直接浸润至肿瘤微环境中形成肿瘤浸润性淋巴细胞，并分泌大量细胞因子，继而有效抑制肿瘤发展，诱导细胞死亡[7,17～19]。因此，SII可以反映肿瘤进展过程中全身炎症与机体免疫反应之间的关系，SII值越高的患者往往肿瘤炎症负荷越重，免疫抑制也越严重。

3.3目前，SII值对预后的预测价值已在其他多种肿瘤中得到证实。周发权等[20]的Meta分析结果显示,高SII胰腺癌患者总体生存期(overall survival，OS)缩短(HR=1.26，95%CI=1.13～1.40，P<0.001)、癌症特异性生存期(cancer-specific survival，CSS)较差(HR=2.32，95%CI=1.55～3.48，P<0.001)，提示较高的SII可能是胰腺癌患者预后不良的独立危险因素。孔梁好等[21]在胆囊癌的研究中发现，SII是胆囊癌预后的独立危险因素，高SII组和低SII组的中位OS分别为9个月和25个月，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，SII在乳腺癌中也有相关研究，金丽涛和李福年[22]的研究显示，高SII组和低SII组的5年DFS率分别为73.80%和93.00%，差异有统计学意义(χ2=20.84，P<0.05)，术前SII可作为预测乳癌预后的独立因素，高SII提示预后不良。姜聪等[23]在接受新辅助化疗的Luminal B型乳腺癌患者中发现，低SII组中Luminal B/Her-2(+)亚组患者病理学完全缓解(pathological complete response，pCR)率显著增高(χ2=9.764，P=0.002)，SII值是Luminal B型乳腺癌新辅助化疗后pCR的独立预测因素。鉴于目前国内关于SII值在TNBC预后预测中的研究鲜见报道，因此本研究回顾性分析了100例TNBC患者，单因素分析显示T分期、N分期、pTNM分期、Ki-67、术前SII均为影响TNBC患者DFS预后的因素(P<0.05)，进一步的Cox多因素分析结果显示较高的T分期、N分期和术前SII是影响TNBC患者DFS预后的独立危险因素(P<0.05)。生存分析结果显示，高SII组和低SII组TNBC患者术后1、3、5年的DFS率分别为81.0%、46.3%、41.0%和98.3%、84.1%、76.0%，平均DFS时间分别为50.0个月和83.1个月，低SII组患者的DFS预后显著优于高SII组(P<0.001)，提示SII可作为预测TNBC复发、转移的预测指标，该结果与上述其他学者的研究结果相似。

综上所述，SII在预测TNBC的DFS预后方面具有应用价值，其作为术前外周血常规检查项目的计算值，具有简单、易得、廉价和无创的优点，临床医师可以根据SII值预测具有高复发风险的TNBC患者，从而调整治疗强度和用药策略。但本研究仍存在一些不足，单中心和小样本可能会产生一定的偏倚，为了进一步提高SII作为TNBC预后预测指标的证据力度，需要进一步开展多中心、大样本量的研究。