三种抗痨药鞘内注射对结核性脑膜炎（TBM）疗效对比的研究

徐 俊，黄 瑛，何 花，李文明，罗 云，武 彦，张燕玲

（昆明市第三人民医院感染性疾病科，昆明 650041）

近年来耐药TBM的发病率及病死率逐渐增高［1-2］。虽然异烟肼鞘内给药治疗结核性脑膜炎已获得普遍认可。但是有部分耐药患者对异烟肼治疗不敏感，导致异烟肼鞘内给药效果不理想［3］。本次研究为此类结核性脑膜炎患者制定个性化治疗方案提供一定的科学依据。此次研究对不同药物鞘内注射治疗的临床应用进行探究，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料抽取我院感染科2016年1月～2019年12月收治的结核性脑膜炎患者82例。纳入标准：（1）所有患者均根据《临床结核病学》中结核性脑膜炎诊断标准［4］确诊。（2）患者已规范运用临床一线抗结核药（吡嗪酰胺、异烟肼、盐酸乙胺丁醇及利福平），治疗三月后疗效不显著。排除标准：（1）患者年龄18～70岁；有严重基础病；（2）有严重的精神或语言障碍；（3）合并遗传代谢疾病、糖尿病或高血压。根据鞘内给药不同，将患者分为对照组（n=25）、异烟肼组（n=20）、利福平组（n=19）和硫酸阿米卡星组（n=18）：对照组男、女分别为14例和11例，平均年龄（31.40±11.05）岁。平均住院时间（32.2±2.16）天；异烟肼组男、女分别为11例和9例，平均年龄（30.7±13.79）岁，平均住院时间（28.4±1.89）天；利福平组男、女分别为10例和9例，平均年龄（34.60±14.26）岁，平均住院时间（27.2±1.46）天；硫酸阿米卡星组男、女各9例，平均年龄（34.10±10.69）岁，平均住院时间（30.2±1.53）天。四组患者基本临床资料无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 方法对照组：按照公斤体重给予：利福平、异烟肼、盐酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺治疗及硫酸阿米卡星0.4g，Qd抗痨治疗，甘露醇Q8h脱水治疗，并给予醋酸泼尼松30mg口服治疗（初始剂量30mg后每周减量5mg直至减停），行腰椎穿刺术仅测量颅内压及行脑脊液检查。异烟肼组：在对照组基础上行腰椎穿刺，给0.1g异烟肼及5mg地塞米松鞘注，每周3次总疗程4周。利福平组：在对照组基础上行腰椎穿刺，后给利福平30mg及地塞米松5mg，每周3次总疗程4周。硫酸阿米卡星组：在对照组基础上行腰椎穿刺，给硫酸阿米卡星20mg及地塞米松5mg鞘内注射每周3次，总疗程4周。

1.3 观察指标患者临床症状（包括：发热、头痛、呕吐）持续的时间、颅内压恢复正常时间、脑脊液白细胞、氯化物、葡萄糖、总蛋白改善情况。数据采集：采集自治疗开始后患者发热持续的天数、头痛持续的天数、呕吐症状持续的天数。行腰椎穿刺术测量4组患者治疗前、治疗3天、治疗1周、治疗2周、治疗4周的颅内压及进行脑脊液常规生化检查。

1.4 统计分析建立数据库的方法选择Microsoft Excel，数据分析选择SPSS 20.0统计学软件。mean±SD表示计量资料，（%）表示计数资料；P＜0.05为意义有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者临床症状缓解情况各治疗组与对照组比较，发热、头痛、呕吐等临床症状缓解时间均明显短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。各治疗组之间比较，利福平治疗组发热、头痛、呕吐等临床症状缓解时间均明显短于其余两组（P＜0.05），见表1。

表1 四组患者临床症状缓解时间

2.2 四组患者治疗前后颅内压变化治疗前，各治疗组颅内压正常人数比例与对照组比较，无统计学差异。治疗3天、1周、2周后颅内压正常人数的比例明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），各治疗组之间比较，无统计学差异。各治疗组之间比较，利福平治疗组颅内压正常人数的比例明显高于其余两组（P＜0.05），异烟肼治疗组与硫酸阿米卡星组之间比较无统计学意义。见表2。

表2 治疗后颅内压恢复正常比例对比

2.3 四组患者治疗前后脑脊液白细胞变化各治疗组与对照组比较，治疗前脑脊液白细胞、氯化物、葡萄糖和总蛋白无统计学差异。治疗3天，异烟肼治疗组、利福平治疗组与对照组比较，氯化物和葡萄糖明显增高，白细胞和总蛋白降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗1周，各治疗组白细胞氯化物和葡萄糖明显高于对照组，白细胞和总蛋白低于对照组（P＜0.05）。治疗2周、4周，异烟肼治疗组、利福平治疗组脑脊液氯化物和葡萄糖明显高于对照组，白细胞明显低于对照组（P＜0.05）。各治疗组之间比较，利福平治疗组脑脊液氯化物和葡萄糖均高于其余两组，白细胞和总蛋白均低于其余两组（P＜0.05）。各治疗组治疗3天、1周、2周、4周脑脊液氯化物和葡萄糖明显高于治疗前，白细胞和总蛋白明显低于治疗前（P＜0.05），见表3～表6。

表3 脑脊液白细胞变化情况比较

表4 脑脊液氯化物变化情况

3 讨论

结核性脑膜炎（TBM）是结核病最严重的临床表现［5］。全球每年患结核病的就诊人数约有800万例［6］，2016年WHO统计小于15岁的结核病患儿的数目约为100万［7］。TBM如不能得到早期规范的治疗，则易导致蛛网膜下腔粘连，脑脊液蛋白含量增加、沉积，导致脑脊液循环阻塞。引发颅神经损害、肢体瘫痪、顽固性脑积水等后遗症，甚至出现截瘫。所以有效的早期治疗，对降低结核性脑膜炎的病死率和致残率，改善患者预后生活质量至关重要。有国外学者认为结核性脑膜炎的治疗为2个月的四联强化治疗加7～10个月的两联巩固治疗，然而血脑屏障、血脑脊液屏障使药物很难顺利达到大脑和脑脊液，导致脑脊液中药物浓度较低。长期的临床实践证明鞘注异烟肼可以得到良好的治疗效果［8-9］，但是随着异烟肼耐药结核病（Hr-TB）的增多［10］，从而造成其疗效下降。新药物德拉马尼以及贝达奎啉具有较高的血浆蛋白结合率和低的脑脊液浓度，但治疗效果仍需探索［11］。

表5 脑脊液葡萄糖变化情况比较

表6 脑脊液总蛋白变化情况比较

由于药物不能很好的透过血脑屏障，导致脑脊液中血药浓度较低，从而不能达到有效的脑脊液药物浓度［12］。鞘内注射能够使药物穿过血脑屏障的阻挡，从而使脑脊液药物浓度增加到有效抑菌浓度，提高疗效［13］。国外学者证实，血液中高浓度利福平能够提高结核性脑膜炎患者的生存率，但是大剂量地静脉使用利福平会加重肝损伤［14］。利福平鞘注治疗结核性脑膜炎，可以在不提高利福平血药浓度的前提下快速提高患者脑脊液中利福平的浓度，在本次研究中利福平鞘内注射治疗组脑脊液白细胞、氯化物及脑脊液葡萄糖均较对照组恢复快。硫酸阿米卡星是重要的抗痨药物，有国外学者使用鞘内注射阿米卡星治疗结核性脑膜炎取得良好的疗效［15］。此次研究鞘内注射阿米卡星治疗结核性脑膜炎与对照组向相比患者发热、头痛、呕吐持续时间及颅内压降情况均较对照组有统计学差异，但是对结核性脑膜炎患者症状、颅内压及脑脊液相关指标的影响较利福平治疗组及异烟肼治疗组差。

三个实验组患者均未出现特殊不良反应。此次研究中虽然没有出现明显的中枢神经系统不良反应，但是由于我们研究对象的样本尚少，临床使用利福平鞘内注射治疗结核性脑膜炎时仍需慎重。建议根据结核分枝杆菌药敏结果选用，且在使用时密切观察患者不良反应。综上，在常规治疗基础上分别加用异烟肼、利福平、阿米卡星三种药物鞘内注射治疗结核性脑膜炎与常规方法相比可以更好的改善患者临床症状、恢复颅内压和脑脊液常规生化，且利福平的疗效最佳。可以为进一步拓宽结核性脑膜炎鞘内注射治疗策略提供参考。