康达心口服液对慢性心力衰竭患者心肺运动试验的影响

王婷 熊尚全 林超 吴翔 詹萍 乔建峰

慢性心力衰竭是各种心脏病的严重表现或晚期的阶段，以气促、液体潴留为主要临床表现。随着中国人口老年化加剧，发病率呈上升趋势，死亡率和再住院率居高不下[1]。多项研究表明，联合使用不同类型药物治疗慢性心力衰竭，其疗效要优于单用一种药物[2]。中西医结合治疗在治疗方面显现优势，2018中国心力衰竭诊断和治疗指南肯定了中医药的治疗效果[1]。近年来，心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing，CPET)在全球范围内广泛用于循环及呼吸系统的疾病鉴别、疗效评估、预测预后及病情程度分级[3]。本文探讨常规药物联合使用康达心口服液治疗阳气亏虚血瘀型慢性心力衰竭CPET各参数的变化情况。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2020年1月～2020年7月福建中医药大学附属人民医院收治的慢性心力衰竭急性加重期患者70例，出院后病情稳定2～4周。按随机数字表法分为对照组、康达心组。研究过程中对照组1例未按时复査相关指标，1例患者失访脱落；康达心组有2例未按时复査相关指标，1例患者失访脱落，予剔除。最终纳入统计的有65例，其中男41例，女24例，年龄(60.327.21)岁。对照组NYHA心功能分级：II级16例、III级17例；康达心组NYHA心功能分级：II级16例、III级16例。两组性别、年龄、病程、血压、静息心率比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本科研经过福建中医药大学附属人民医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 慢性心力衰竭诊断标准参照2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[1]慢性心力衰竭的定义和分类中诊断标准。

1.2.2 中医辨证分型标准 参照2014年颁布的《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[4]辨为阳气亏虚血瘀证，主症：气短/喘息、乏力、心悸。次症：怕冷和(或)喜温，胃脘、腹、腰、肢体冷感、冷汗，面色、口唇紫暗等症；舌象：舌质紫暗(或有瘀斑、淤点或舌下脉络迂曲青紫)，舌体胖大，或有齿痕。脉象：脉细、沉、迟无力。

1.3 纳入标准

(1)符合以上慢性心力衰竭西医诊断标准和中医辨证标准；(2)心功能分级属II、III级患者；(3)年龄在25～80岁；(4)出院后病情稳定2～4周。

1.4 排除标准

(1)急性冠脉综合征；(2)尚未控制的心律失常、严重主动脉缩窄及降主动脉瘤；(3)急性心包炎或心肌炎、动脉栓塞或肺栓塞；(4)急性发热性疾病；(5)慢性阻塞性肺疾病等慢性肺疾病；(6)残疾人或不能合作者。

1.5 中止、剔除标准

(1)中途退出研究的患者；(2)未按医嘱执行、自行服用其他具有温阳利水、活血化瘀的中药(包括口服制剂、汤剂、注射剂、中药茶饮等)；(3)不能坚持随访者。

1.6 治疗方法

两组均观察12周。治疗期间，患者注意休息，避免劳累、感染，限制钠盐和水分摄入，避免寒冷等刺激。

对照组：参照2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[1]，患者均予：(1)沙库巴曲缬沙坦(诺华制药有限公司，批号：SDH996)，起始剂量50 mg 每天两次，根据耐受情况可增加至200 mg 每天两次；(2)琥珀酸美托洛尔缓释片(阿斯利康制药有限公司，批号：2008039)47.5 mg 每天一次(根据心率及血压调整用量)；(3)螺内酯片(大连百利天华制药有限公司，批号：T20N038)20 mg 每天一次；(4)若β受体阻滞剂已达到目标剂量或最大耐受剂量，心率仍然≥70次/分钟，加用伊伐布雷定(施维雅制药有限公司，批号：20190119)5 mg 每天两次。合并稳定性心绞痛患者参照2018年《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[5]进行治疗，合并高血压患者参照2018年《中国高血压防治指南》[6]进行治疗，合并糖尿病患者参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]进行治疗。

康达心组：在对照组的基础上加服康达心口服液(福建中医药大学附属人民医院，批准文号：闽药制字Z06106059)，处方：附子10 g、黄芪18 g、葶苈子9 g、猪苓12 g、当归9 g、泽兰9 g组成。于早、中、晚饭后1小时口服，每日3次，每次1支10 mL(相当于1.9 g生药量)，治疗12周。

1.7 观察指标及方法

1.7.1 观察指标 在纳入观察前1天及12周末分别进行明尼苏达心力衰竭生活质量评分(minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ)、N末端B型利钠肽原(N teminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、CPET。MLHFQ共计21个条目，评价心衰的典型症状及体征、躯体活动、社会活动等，各条目记分釆用线性条目方法，分值为0～5分，总分105分，分值越高，代表生活质量越差。NT-proBNP于清晨采集静脉血5 mL，采用电化学发光双抗体免疫夹心法测定。

1.7.2 检测方法 CPET采用德国耶格(JAEGER)公司生产的心肺运动测试系统，运动器械为功率自行车，按照美国加州大学洛杉矶分校医学中心标准连续递增功率方案，完成症状限制性最大极限运动CPET，采用递增功率运动方案，通过气体交换分析仪采集气体交换数据，记录峰值摄氧量(peak VO2)、无氧阈值(anaerobic threshold，AT)、峰值氧脉搏(peak oxygen pulse，VO2/HR)、二氧化碳通气当量最低值(CO2ventilation equivalent，VE/VCO2)、二氧化碳通气当量斜率(CO2ventilation equivalent slope，VE/VCO2slope)等指标。

运动过程中患者如出现以下任何一种情况则立即停止运动：(1)窘迫征象明显，面部表情痛苦；(2)患者自身感觉无法支持；(3)随功率递增收缩压下降大于10 mmHg；(4)严重心律失常，如频发室性早搏、持续室性心动过速、II度或III度房室传导阻滞等；(5)ST段压低>0.3 mV。

1.8 统计学处理

2 结果

2.1 慢性心力衰竭患者治疗前后CPET参数比较

两组治疗前后心肺运动试验各参数服从正态分布。经配对样本t检验，两组治疗前后差异具有统计学意义(P<0.05)；经独立样本t检验，治疗后相对于对照组，康达心组能进一步升高peakVO2、AT、VO2/HR，降低VE/VCO2、VE/VCO2slope，差异有统计学意义(P<0.05) ，见表1。

表1 两组治疗前后心肺运动试验数比较

2.2 慢性心力衰竭患者治疗前后 NT-proBNP比较

两组治疗前后NT-proBNP不服从正态分布。经秩和检验，两组治疗前NT-proBNP差异无统计学意义(P>0.05)。经配对样本秩和检验，两组治疗前后NT-proBNP差异具有统计学意义(P<0.05)，两组NT-proBNP水平均较前下降。经秩和检验，治疗后相对于对照组，康达心组能够进一步降低NT-proBNP水平，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后NT-pro BNP比较(pg/mL)

2.3 慢性心力衰竭患者治疗前后MLHFQ比较

两组治疗前后MLHFQ服从正态分布。经独立样本t检验，两组治疗前MLHFQ差异无统计学意义(P>0.05)。经配对样本t检验，两组治疗前后MLHFQ差异具有统计学意义(P<0.05)，两组MLHFQ评分均较前下降。经独立样本t检验，相对于对照组，康达心组治疗后能够进一步降低患者MLHFQ评分，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后MLHFQ评分比较

3 讨论

慢性心力衰竭是因各种原因导致心脏舒缩异常，泵血减少，周身组织缺血缺氧，常以气促、乏力、水肿为主要症状。现代医学主要通过控制原发病、减轻心脏前后负荷、抑制交感神经及RAAS系统的过度激活，从而达到延缓心肌纤维化及心室重构的目的[1]。

中医认为，慢性心衰多因情志不遂、年老体虚、劳倦耗伤等，痰饮、血瘀内生，痹阻心脉，心失所养，久则心气阳虚，无以推动血行，血瘀更加重，血不利则为水，则痰饮内停。故该病本质为本虚标实，虚实夹杂，病机主要为心气阳虚，瘀阻血脉，水饮内停[9]。对心衰的病因病机、辨证分型及临床治疗等方面的中医药研究现状总结得知[4]，目前一致认为心阳气虚是心衰发病基础，标实以血瘀为主，兼有痰、饮，本虚标实间彼此消长，决定了病情演变趋向。

中医药治疗在改善慢性心衰患者症状、临床指标及生活质量等方面，有明显优势[10]。康达心口服液是上世纪九十年代福建中医药大学附属人民医院的院内制剂，由熊尚全教授提供。全方由附子、黄芪、葶苈子、猪苓、当归、泽兰等组成，具有益气温阳，化瘀通络，泻肺利水之效。课题组前期研究证实[11]，常规西药治疗联合康达心口服液，能显著改善患者心功能及生活质量，在临床中取得良好的治疗效果。各项研究表明，康达心口服液能降低CHF患者血浆NO及TNF-α含量[12]，抑制炎症因子以及RAAS系统[13]，可抑制心肌纤维化[14]；并能促进心力衰竭患者外周血干细胞的生成[15]，通过抑制ISO诱导的内质网应激而有效抑制H9c2细胞凋亡,从而起到抑制氧化应激损伤的作用[16]，多靶点协同延缓心肌坏死纤维化的进程，抑制心室重构，改善心功能。减轻心室前后负荷，控制室壁张力的同时，可降低NT-pro BNP的水平[17]，并起到调节神经体液因子的作用，减少不良事件的发生。

CPET通过监测外呼吸与组织细胞呼吸间是否失衡，动态评估运动时心排血量、肺部通气及肌群氧代谢功能[18]。目前CPET常用的观察指标中，Peak VO2与AT是发现早期心功能不全，亦是评估心衰患者心功能改善程度的最佳指标之一[19-20]。VO2/HR是心脏每搏量能运输的氧量，能反应心脏每搏输氧能力[21]，与Peak O2、AT共同反映了心衰患者心功能情况。VE/VCO2及其斜率能动态反映无效腔通气量比重变化，常用做观察慢性心力衰竭预后的独立指标之一[22]。慢性心衰患者由于心搏量降低，对组织细胞供氧力下降，影响运动耐量，表达为Peak VO2、AT与氧脉降低；而AT时VE/VCO2及其斜率的升高反映了心衰患者组织灌注不足，氧代谢效率减退，机体代偿性过度通气，以维持血pH的动态平衡[23]，可使无效腔量增加，无效腔/通气量(VD/VT)升高。究其原因就在于通气-组织灌注(V/Q)失衡。本研究中相对于对照组，加用康达心口服液治疗后能进一步升高peakVO2、AT、VO2/HR，降低VE/VCO2、VE/VCO2slope，表明康达心口服液联合常规药物治疗，能进一步改善心功能，增加循环灌注量，改善组织缺氧状态，增加代谢率，从而提高运动耐量；肺泡灌注增加后，无效腔减少，无效气体交换有所改善，V/Q趋于平衡，过度通气现象得以缓解，氧-二氧化碳代谢提高，故见VE/VCO2最低值及斜率下降。同时本研究表明联合使用康达心口服液可以改善患者气促、呼吸困难、乏力等症状，日常行为活动受限得以明显缓解，MLHFQ明显降低，进一步提高生活质量，疗效优于对照组。

总之，本研究初步表明康达心口服液能明显改善阳气亏虚血瘀型慢性心力衰竭患者的心肺功能，改善患者症状，提高生活质量。未来将扩大样本量继续进行临床观察，以获取更多的临床资料和研究数据，同时从细胞分子层面进一步探讨康达心口服液治疗慢性心衰的作用机制。