新型冠状病毒肺炎危重症患者炎症反应及凝血功能异常分析与治疗体会

许雅胜，张博

自2019年12月武汉市发生新型冠状病毒2019-nCoV感染导致的肺炎疫情，随着疫情蔓延，2020年1月下旬长江大学附属仙桃市第一人民医院开始陆续接诊新型冠状病毒肺炎（NCP）患者，根据国家卫生健康委员会、国家中医药管理局发病的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版）》临床分型，将危重症患者统一收入感染科重症监护病房进行治疗。现将我们对NCP危重症患者的炎症反应及凝血功能异常结果分析结合诊治体会探讨如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2020年2月3日至2月27日于仙桃市第一人民医院感染科重症区住院的26例危重症患者的临床资料，经排除后纳入19例NCP危重症患者统计分析。年龄28～72岁，其中28岁2例（10.5%），40～49岁4例（21.1%），50～59岁2例（10.5%），60～69岁5例（26.3%），70岁以上6例（31.6%），性别：男性16例（84.2%）。基础疾病：高血压病合并糖尿病者3例，单纯高血压病2例，高血压病合并冠心病1例，淋巴瘤化疗3周期后1例，强直性脊柱炎（未服药）1例，肝硬化代偿期（肝功能正常）1例，冠心病（陈旧性心肌梗死）1例，高血压病合并甲状腺恶性肿瘤手术后继发性甲状腺功能减退症（口服左甲状腺素片后甲状腺功能正常）1例。所有患者均需机械通气，无休克及无肝肾功能衰竭患者。

NCP危重症诊断标准：根据《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行 第二版）》分型标准：符合国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版 修正版）》中诊断为危重型的患者，符合以下任何一条：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他功能衰竭需收入ICU治疗。好转标准（全部符合）：①意识清楚。镇痛镇静剂和/或肌松剂已停用；②已经撤离机械通气。鼻导管低流量吸氧时，呼吸颊率＜30 次/min，且SP02＞93%；③循环稳定。无需升压药及液体复苏；④无其他急性进展性脏器功能障碍。不需要支持治疗措施。排除标准：①新型冠状病毒咽拭子核酸检测两次阴性。②合并急性心肌梗死等急性脏器功能障碍。③入院后1周内死亡。

1.2 治疗根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版修正版）》的治疗原则，一般治疗（抗病毒、抗菌药物）及呼吸支持（无创及有创机械通气），其他治疗措施（糖皮质激素、血必净）、中医治疗及心理疏导。其中7例危重症患者经治疗（10±3）d后病情好转，其中包括单纯高血压1例，淋巴瘤化疗3周期后1例，高血压病合并甲状腺恶性肿瘤手术后继发性甲状腺功能减退症（口服左甲状腺素片后甲状腺功能正常）1例，余无基础疾病。如图1所示为典型病例治疗前后影像学改变，男性患者，41岁，无基础疾病，A组为重症前肺部CT影像学表现。B组为转危重症后，行系统性治疗15 d后好转时复查的影像学资料。C组为转出重症病房后复查的影像学资料。

图1 典型危重症患者治疗中影像学资料（肺部CT结果）

1.3 观察指标包括NCP患者转化为重症前（入院时）、重症时（入院后2～3 d）、好转时（危重症治疗10±3 d）同期血白细胞总数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、降钙素原（PCT）、D二聚体（D-Dimmer）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、凝血酶原时间（PT）、部分活化凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原（Fib）、心肌钙蛋白I（cTnI）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）等指标。典型好转患者肺部CT结果。对所有患者进行汉密顿焦虑量表（HAMA）、汉密顿抑郁量表（HAMD）及自杀风险评估量表（NGASR）评分。HAMA量表评分结果：总分≥29分，可能为严重焦虑；≥21分，肯定有明显焦虑；≥14分为肯定有焦虑；超过7分可能焦虑；＜7分则无焦虑症状。HAMD量表评分结果：总分＜7分：正常；总分7～17分：可能有抑郁症；总分17～24分：肯定有抑郁症；总分＞24分：严重抑郁症。NGASR评分结果：≤5分为低自杀风险，6～8分为中自杀风险，9～11分为高自杀风险，12分为极高自杀风险。

1.4 统计学方法所有统计资料采用SPSS 17.0软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，分别采用配对t检验和方差分析进行组间比较。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象不同阶段各项指标结果19例NCP危重症患者均以咳嗽、发热就诊，快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。好转7例（37%），死亡12例（63%）。发病早期（重症前）外周血白细胞总数、中性粒细胞总数、淋巴细胞总数、hs-CRP、PCT均正常，随着疾病进展（2～3 d转化为危重症时），白细胞总数和中性粒细胞总数升高，淋巴细胞总数降低，D-二聚体和Fib升高（P均＜0.05）。PCT升高，但无统计学差异（P＞0.05）。危重症患者早期均出现，PT、INR升高，差异有统计学意义（P＜0.05），APT无明显统计学改变。对好转患者进行治疗前后比较，与重症时相比，外周血白细胞总数、中性粒细胞总数、hs-CRP、D-Dimmer、LDH、CK、PT、INR显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）、淋巴细胞总数升高，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 D-Dimmer与其他观察指标的相关性分析将D-Dimmer与其他观察指标进行pearson相关性分析，结果发现：D-Dimmer与淋巴细胞计数呈负相关（r=-0.38，P=0.010），与LDH（r=0.52，P=0.000）、hs-CRP（r=0.38，P=0.000）、白细胞总数（r=0.62，P=0.010）、中性粒细胞计数（r=0.61，P=0.010）、PCT（r=0.44，P=0.010）、CK（r=0.41，P=0.005）、NTproBNP（r=0.48，P=0.003）均呈正相关。对危重症死亡的12例患者进行相关性分析结果发现：中性粒细胞计数（r=0.47，P=0.040）、PCT（r=0.49，P=0.030）与死亡正相关。

2.4 NCP危重症患者HAMA、HAMD、NGASR评分结果NCP危重症患者HAMA、HAMD评分高，焦虑、抑郁情绪严重，NGASR评分较高，有中度自杀风险，心理状态不佳。给予心理干预后，HAMA、HAMD、NGASR评分明显降低（表2）。

3 讨论

2019年在中国武汉发现的冠状病毒是第7种被鉴定出的可引起人类感染的新型冠状病毒，被世界卫生组织（WHO）临时命名为2019-cCoV。2020年2月11日，国际病毒分类学委员会（ICTV）根据系统学、分类学惯例，将该病毒命名为“Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2”，缩写为SARS-CoV-2，属于β属冠状病毒，颗粒呈圆形或椭圆形，为多形性，直径60～140 nm[1]。2020年2月8日，国务院联防联控机制发布会将新型冠状病毒感染的肺炎统一称谓为新型冠状病毒肺炎（NCP）。

表1 研究对象治疗不同阶段炎症反应及凝血功能指标结果

表2 研究对象治疗不同阶段HAMA、HAMD、NGASR评分情况

D-二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶溶解水解后所产生的一种特异性降解产物，其增加表明血管内有纤维蛋白的形成与降解，是血管内血栓形成的标志物，也反映继发性纤溶活性增强，其血浆浓度升高是继发性纤溶的特征表现[2,3]。NCP危重症患者D-二聚体升高与疾病的变化有明显的关系，D-Dimmer的变化对疾病的转归有临床价值[4]。临床中发现，在患者的D-Dimmer升高不超过正常值4倍时积极使用血必净治疗，能得到收益[5]。如果血必净治疗过程中，患者D-Dimmer仍升高，给予低分子肝素钠治疗（达肝素钠5000 iu，皮下注射，1/12 h），待D-Dimmer降至正常范围2倍以内，可调整低分子肝素钠用量并动态监测D-Dimmer及PT、APTT、INR、Fib[6,7]。我们观察到，患者的D-Dimmer升高超过正常值15倍，无创呼吸机辅助通气状态下活动后气促症状明显加重，给予达肝素钠5000 iu皮下注射1/8 h使用，待D-Dimmer下降低于5倍正常值时，活动后气促症状明显改善，将达肝素钠改为1/12 h维持，使其维持在正常值2～3倍内，患者无创通气效果可维持。通过对目前我院死亡病例的分析，如患者D-Dimmer不能有效控制，无创通气效果逐步欠佳，缺氧症状难以改善，甚至部分出现DIC，死亡率明显升高。因此对于患者的D-二聚体和凝血功能的监测必不可少，建议每日进行，评价疗效，随时调整抗凝治疗。

临床中发现，NCP重症及危重症患者hs-CRP均不同程度升高，相关性分析显示中性粒细胞计数及PCT与死亡正相关，提示合并细菌感染患者死亡风险更高。NCP重症患者即使合并细菌感染时，早期咳痰症状仍不明显，仍以干咳为主要表现，降钙素原一般正常。通过对死亡病例的临床资料分析发现，一旦患者的hs-CRP、中性粒细胞计数明显增高，同时伴有PCT增高时，患者的病情明显加重。我们对hs-CRP升高的患者，早期给予哌拉西林他唑巴坦（联邦制药4.5 g，1/8h）抗感染治疗后hs-CRP均下降，部分患者使用哌拉西林他唑巴坦（联邦制药4.5 g，1/8h）联合莫西沙星（0.4 g，qd）抗感染治疗疗效明显。

糖皮质激素的使用在NCP治疗中存在着一定的争议。我们发现，给予激素治疗可减轻炎症反应，控制患者体温，减轻因发热引起的焦虑情绪，同时可改善患者饮食。如果患者淋巴细胞数量明显下降，考虑病毒感染加重，提示病毒复制，在确保抗病毒治疗的前提下（我院目前给予阿比多尔片），继续给予激素治疗。对于糖尿病患者，注意监测血糖情况，将血糖控制在相对理想的范围内，当停用糖皮质激素的治疗时，注意降糖药物的调整，避免低血糖发生。

NCP因其有传染性，需隔离治疗，导致患者普遍心理恐惧感较强，危重症患者心理恐惧更甚。重症患者因病情加重从普通病房转入重症病房，同时需无创呼吸机辅助通气，心理负担明显加重，甚至部分患者因转入后症状改善不能达到预期效果，出现悲观、绝望，自行脱离机械通气，拒绝一切治疗。还有部分患者因长期缺氧状态导致焦虑，出现过度通气及谵妄状态，导致无创呼吸机使用过程中出现人机对抗，影响机械通气效果。因此早期的心理疏导必不可少[8-10]。临床医生，通过电话、微信视频等方式与患者及时沟通，减轻因发热、咳嗽、胸闷、气促等不适带来的焦虑感，以及了解佩戴无创呼吸机的舒适情况等，鼓励患者进食和进水，密切关注心理变化，全程心理干预，加快患者康复并减少重症及危重症转为极危重症的风险。本课题HAMA、HAMD及NGASR评分可能会受到患者病情危重、配合不佳等因素影响，故存在一定的主观性偏差影响，后续研究尽量更加客观评价，提高准确性及科学性。

新冠肺炎危重症患者病情变化快，死亡率高，除及早有效的机械通气外，药物治疗及心理干预十分重要。根据危重症患者的临床表现和实验室检查，早期关注凝血功能检查及炎症指标变化，可提前预判新冠肺炎患者疾病变化，对于降低重症向危重症转化的风险有指导意义。