血清补体C1q与经皮冠状动脉药物洗脱支架植入后支架内再狭窄相关性分析

2021-04-07田晋帆宋现涛贺毅张闽周渊张明多薛玉国张东凤南楠杨雪瑶雍婧雯邢浩然赵馨

中国循证心血管医学杂志 2021年2期

田晋帆，宋现涛，贺毅，张闽，周渊，张明多，薛玉国，张东凤，南楠，杨雪瑶，雍婧雯，邢浩然，赵馨

随着经皮冠状动脉（冠脉）介入治疗的广泛开展，急性冠脉综合征（ACS）尤其是急性心肌梗死死亡率显著降低。目前面临着支架内再狭窄（ISR）的问题，即使药物洗脱支架的应用减少了支架再狭窄的发生率，但这一难题尚未完全解决。深入了解支架内再狭窄的发病机制，并对其进行早期预测是解决这一难题的关键。目前基础及临床研究表明，支架植入后再狭窄涉及炎症反应、平滑肌增殖等机制[1,2]。通过简单、易行的方法预测支架内再狭窄，对于预防其发生具有重要意义。补体C1q具有调控巨噬细胞功能[3]及平滑肌细胞增殖的功能[4]，近年来在动脉粥样硬化及冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）中的作用越来越受到关注。以往研究发现，补体C1q参与血管壁重塑，而其与支架内再狭窄的关系尚不明确。本研究旨在明确血清补体C1q与经皮冠脉药物洗脱支架植入术后支架内再狭窄的相关性及其对支架内再狭窄的早期预测价值。

1 方法

1.1 研究对象回顾2016年1月至2019年5月于北京安贞医院住院行冠脉造影复查的患者201例。排除合并急性感染、支气管哮喘及冠脉支架植入术后小于12个月的患者16例。支架内再狭窄88例（ISR组）及非支架内再狭窄97例（非ISR组）纳入研究（图1）。支架内再狭窄诊断标准：冠脉造影显示原支架植入节段管腔直径狭窄≥50%，或支架两端距离支架边缘5 mm内血管段狭窄≥50%。

1.2 指标记录两组临床资料，包括年龄、性别、既往病史（糖尿病、高血压）、吸烟、心功能，以及支架植入术后抗血小板药物（氯吡格雷、替格瑞洛）应用情况。记录冠脉造影术前两组实验室指标（血常规、生化等）。比较两组患者的临床资料及实验室指标的差异。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0软件。Kolmogorov-Smirnov进行正态分布检验。正态分布计量资料以均数±标准差表示，两组间均数比较独立样本t检验，计数资料以频率（率）表示。当T＞5时采用卡方检验，T＜5时，采用Fisher’s确切概率法。使用受试者工作特征曲线（ROC）曲线计算和比较血清补体C1q对支架内再狭窄的诊断价值。采用Logistic回归分析进行多因素分析，单因素比较中P＜0.05的变量和影响支架内再狭窄的变量（年龄、性别、高血压、糖尿病及吸烟）作为自变量。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较非支架内再狭窄组与支架内再狭窄组比较，两组年龄无显著差异（61.72±10.07） vs.（59.50±10.10）。非支架内再狭窄组男性比例为72%，支架内再狭窄组为83%，无统计学意义（P＞0.05）。非支架内再狭窄组高血压患者比例为54.6%，支架内再狭窄组为67%，差异无统计学意义。两组糖尿病患者比例相当（32% vs.39.8%，P＞0.05）。支架内再狭窄组吸烟患者比例为47.4%，非支架内再狭窄组为39.8%，两组差异无统计学意义。两组抗血小板药物替格瑞洛及氯吡格雷的应用差异无统计学意义（P＞0.05）。非支架内再狭窄组与支架内再狭窄组相比，心功能差异无统计学意义，左室射血分数（LVEF） [（62.35±7.36）% vs.（61.53±6.87）%]；左心室舒张末期内径（LVEDV）[（48.49±5.64）ml vs.（48.29±5.00）ml]；左心室收缩末容积（LVESV）[（31.89±5.88）ml vs.（31.74±7.37）ml]（表1）。

2.2 两组血液生化指标比较非支架内再狭窄组与支架内再狭窄组相比，两组血常规（白细胞计数，中性粒细胞百分比，嗜酸性粒细胞百分比，淋巴细胞百分比，血红蛋白，血小板计数）；生化（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮、尿酸、高敏C反应蛋白、同型半胱氨酸）差异无统计学意义。支架内再狭窄组三酰甘油及小而密低密度脂蛋白显著高于非支架内再狭窄组[三酰甘油（1.55±1.02）mmol/L vs.（1.23±0.57）mmol/L；小而密低密度脂蛋白（0.68±0.30）mmol/L vs.0.58±0.23）mmol/L]。支架内再狭窄组花生四烯酸介导的血小板聚集率显著高于非支架内再狭窄组（11.85±16.79）% vs.（6.94±2.53）%。支架内再狭窄组血清补体C1q显著高于非支架内再狭窄组[（184.96±37.22）mg/L vs.（157.98±20.93）， P＜0.01]（表2）。

表1 两组患者的一般资料

2.3 受试者工作特征曲线（ROC曲线）ROC曲线显示补体C1q与支架内再狭窄呈正相关，曲线下面积为0.738， P＜0.01。当以168.95 mg/L为截点值，其诊断支架内再狭窄的灵敏度为65.2%，特异度为75%（图2）。

表2 两组血液生化特征

图1 研究流程图

2.4 补体C1q水平与支架内再狭窄与非支架内再狭窄组支架相比，支架内再狭窄组血清补体C1q＞168.95 mg/L比例显著升高（65.2% vs.25%）。反之，支架内再狭窄组血清补体C1q＜168.95 mg/L比例低于非支架内再狭窄组（34.8 % vs.75 %，P＜0.01）（表3）。

2.5 多因素Logistic回顾分析年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、ALT、TG、小而密低密度脂蛋白、花生四烯酸介导的血小板聚集率、补体C1q＞168.95 mg/L作为自变量，补体C1q与支架内再狭窄呈正相关（OR=4.62，95%CI：2.05～10.40，P＜0.01）（表4）。

图2 ROC曲线（补体C1Q）

表3 补体C1Q水平与ISR关系

表4 多因素Logistic回归分析

3 讨论

本研究发现，血清补体C1q水平与药物洗脱支架植入术后支架内再狭窄呈正相关。ROC曲线分析得出血清补体C1q与支架内再狭窄呈正相关，当以168.95 mg/L为血清补体C1q截点值，其对支架内再狭窄诊断的灵敏度为65.2%，特异度为75%。支架内再狭窄患者血清补体C1q＞168.95 mg/L的患者比例显著高于非支架内再狭窄患者。Logistic双变量分析显示血清补体C1q＞168.95 mg/L与支架内再狭窄呈正相关（OR=4.62，95%CI：2.05～10.40，P＜0.01）。这一结果与既往研究对于炎症及平滑肌细胞增殖在支架内再狭窄的机制相关。

补体C1q作为补体C1的重要组分，一方面通过经典的补体途径活化裂解病原微生物。另外一方面，在多种疾病中具有调节巨噬细胞功能。动物实验表明，补体C1q在巨噬细胞及肌细胞中均有表达[5]，参与动脉粥样硬化过程。目前基础研究表明，在动脉粥样硬化早期，补体C1q通过核因子κb促进巨噬细胞对于泡沫细胞的吞噬，促进胆固醇外流[3]。另外有临床研究显示，与非ACS患者相比，ACS尤其是急性心肌梗死患者血清补体C1q显著减低[6]。因此，推测在动脉粥样硬化早期，补体C1q发挥保护作用。辛娜等[7]报道，与健康人群及稳定型心绞痛患者相比，ACS患者血清补体C1q水平增加。作者推测，ACS患者血清补体C1q水平升高，一方面是由于其可以识别并结合病原相关分子模式，激活巨噬细胞，分泌炎症因子，促进炎症反应，随着疾病进展及炎症反应加剧，补体C1q逐步增加；此外，补体C1q水平升高可能是机体的保护性反应，外周血清增加的C1q与含有补体C1q结构域的非补体蛋白脂联素（APN）结合，抑制局部炎症反应。因此，补体C1q在动脉粥样硬化中不同阶段的作用机制仍有待进一步研究。

目前炎症及平滑肌增殖及巨噬细胞浸润是支架内再狭窄公认的机制[2]。一项基础研究显示，具有与脂联素（APN）同源的C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白5通过 Notch1, 转化生长因子-β信号通路参与平滑肌细胞重塑，促进支架内再狭窄[1]。Hasegawa等[8]研究显示，随着老龄，巨噬细胞分泌的补体C1q是平滑肌增殖的重要因素，血清补体C1q可以反映动脉壁僵硬。另一项研究显示[4]，血压升高后，M2型巨噬细胞趋化聚集于动脉管壁，并分泌补体C1q，巨噬细胞来源的C1q与平滑肌细胞来源的C1r/s形成C1复合物，通过激活β-catenin信号通路，促进高血压引起的血管平滑肌细胞增殖及血管重塑。因此，推测支架植入后的巨噬细胞趋化，促进补体C1q的分泌，通过平滑肌细胞增殖参与支架内再狭窄（图3）。

如前所述，APN在血液中形成C1q-APN复合物，抗动脉粥样硬化、抗炎。Hasegawa等[8]提出，通过增加APN含量，可以减少补体C1q引致的血管重塑。此外，清除巨噬细胞或应用补体C1q，有助于抑制AngⅡ诱导的β-catenin信号通路的激活和血管平滑肌细胞的增殖[9]。因此补体C1q是防治支架内再狭窄的潜在靶点。