右美托咪定、咪达唑仑和丙泊酚在ICU机械通气患者镇静治疗中的有效性和安全性：基于贝叶斯的网状Meta分析

王 妮 龚 勋 谭柏栋 雷云宏 刘静兰刘 琼 杨路焕 陈敏敏 陈 兴 陈裕荣

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 急危重症医学科， 湖北 宜昌 443003)

镇痛镇静作为重症患者的常规治疗，旨在尽可能改善ICU患者的疼痛应激，如机械通气、长期卧床导致的隐匿性疼痛，各种有创操作及自身疾病带来的疼痛，自身约束、灯光及各种噪音刺激、睡眠剥夺等环境因素以及患者对自身未来的担忧[1]。 对ICU机械通气患者实施适宜镇痛镇静治疗可以降低机体过度的应激状态，改善氧的供需平衡、人机协调，以实现对心、脑、肾、呼吸、循环、免疫等多器官和系统保护作用，预防器官功能进一步恶化，从而使ICU患者的生存质量和预后得到改善[2]。王春梅等[3]认为，镇静治疗核心思想是患者获得最小副作用、最佳舒适度和最大程度改善患者临床转归。右美托咪定、咪达唑仑、丙泊酚作为ICU最常用的三种镇静药物，其作用机制及副作用各有不同，本研究拟采用基于贝叶斯的网状Meta分析，评价右美托咪定、咪达唑仑、丙泊酚对 ICU机械通气患者谵妄及其它结局指标的影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准及排除标准

纳入标准：①研究类型：随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)；②研究对象：年龄≥18岁ICU机械通气患者；③干预措施：所有患者根据病情给予对症治疗及ICU常规治疗护理(严密监测患者生命体征及其他体征、控制感染、给予营养支持等)，右美托咪定组、咪达唑仑组、丙泊酚组在对症治疗及ICU常规治疗护理基础上分别给予右美托咪定、咪达唑仑、丙泊酚干预；④结局指标：谵妄为主要结局指标，机械通气时间、ICU住院时间、低血压、心动过缓为次要结局指标。

排除标准：①年龄<18岁患者；②无创通气或气管切开患者；③非右美托咪定和咪达唑仑、右美托咪定和丙泊酚、右美托咪定和咪达唑仑及丙泊酚的对照研究；④不包含所研究的结局指标；⑤无法提取数据或者未找到全文；⑥重复发表；⑦动物实验；⑧文献质量评价高度偏倚可能；⑨研究类型非RCTs。

1.2 检索策略

中文检索式：(以中国知网为例)；#1：ICU OR 重症医学；#2：机械通气OR 机械通气患者；#3：右美托咪定OR右美托咪啶 OR 盐酸右美托咪定；#4：谵妄OR ICU谵妄OR ICU获得性谵妄；#5：#1 AND #2 AND #3AND #4。

英文检索式：(以PubMed为例)

#1：intensive care unit(MeSH)；#2：care unit intensive OR care units intensive OR unit intensive care units OR intensive care；#3：respiration, artificial(MeSH)；#4：ventilation, mechanical OR mechanical ventilation OR artificial respiration OR artificial respirations OR mechanical ventilations OR respirations, artificial；#5：dexmedetomidine(MeSH)；#6：dexmedetomidine hydrochloride OR hospira brand of dexmedetomidine hydrochloride OR MPV-1440 OR precedex OR hydrochloride, dexmedetomidine OR MPV 1440 OR MPV1440；#7：delirium (MeSH)；#8：subacute delirium OR delirium subacute OR deliriums subacute OR subacute deliriums OR delirium of mixed origin OR mixed origin delirium OR mixed origin deliriums；#9：#1 OR #2；#10：#3 OR #4；#11：#5 OR #6；#12：#7 OR #8；#13：#9 AND #10 AND #11 AND #12。

检索PubMed、Cochrane Library、中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang Data)。将检索的文献导入Note Express软件进行文献管理及查重，并根据参考文献进一步补充。检索时间为各数据库建库至2020年5月。

1.3 文献筛选、资料提取和质量评价

由两名研究者独立进行。首先对检索的文献，按照纳入及排除标准，阅读标题及摘要进行初步筛选，对于难以确定的通过获取全文进一步筛选。两名研究者分别独立地提取纳入文献的相关信息：标题、作者、研究时间、发表时间、研究地区、研究设计、研究对象基线资料、研究对象例数、药物干预措施、药物负荷剂量及维持剂量、结局指标等。

两名评价员采用Cochrane风险评估手册对纳入的RCTs独立进行高风险、低风险、不清楚方法学质量评价，评价结果均进行交叉核对，对于有争议的结果由第三方评价并讨论后求得统一。

1.4 统计学方法

采用R-4.0.0软件调用“gemtc”、“rjags”程序包进行统计分析。二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)为效应指标，其95%置信区间(credibility interval，CI)表示。通过绘制网状关系图呈现三种药物干预措施间的直接比较与间接比较。基于马尔科夫链-蒙特卡罗(Markov Chain Monte Carlo，MCMC)一致性模型下的固定效应模型，采用4条链进行模拟，迭代次数设置为50 000次，退火次数设置为10 000次，步长设置为1，前10 000次用于消除原始值影响，后40 000次用于抽样，绘制各结局指标森林图及等级概率排名图。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得相关文献2 521篇，阅读参考文献补充文献5篇，共获得参考文献2 526篇，经逐层筛选，最终纳入33篇[4-36]文献，均为RCTs，涉及4 047例患者，其中右美托咪定组2 046例，咪达唑仑组1 075例，丙泊酚组926例。文献筛选过程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入33项RCTs研究，27项[10-36]来自中国大陆，2项[5,7]来自5～9个国家的多中心研究，2项[4,6]来自美国，1项[8]来自加拿大，1项[9]来自中国台湾。纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

2.3 纳入研究的方法学质量评价

由2名研究者独立运用Cochrane风险评估工具，对纳入的33项RCTs进行方法学质量评价，采用R-4.0.0软件调用“reshape2”、“tidyverse”、“dplyr”、“reshape”程序包根据评价结果制图(见图2)。

注：A：Random sequence generation-selection bias； B：Allocation concealment-selection bias； C：Blinding of participants and personnel-performance bias； D：Blinding of outcome assessment-detection bias； E：Incomplete outcome data-attrition bias； F：Selective reporting-reporting bias； G：Other bias图2 纳入RCTs的偏倚风险分析图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 一致性检验

对各个结局指标做节点分析，不一致性检验均P>0.05，一致性模型与不一致性模型DIC值差值均小于5，直接比较与间接比较结果存在较好一致性，见表2。

表2 各结局指标节点分析

2.4.2 谵妄

28项研究报道了谵妄，三组治疗原始研究数目、样本量及组间比较次数见表3，其网状关系图见图3A。三组针对谵妄影响等级概率排名：右美托咪定组排第一，概率为99.99%；丙泊酚组排第二，其概率为83.41%；咪达唑仑组发生排第三，其概率为83.42%，见图3B。

三组药物基于贝叶斯的森林图结果显示：右美托咪定组较咪达唑仑、丙泊酚组谵妄发生风险低，差异有统计学意义[RR=0.46，95%CI (0.34，0.59)；RR=0.54，95%CI (0.39，0.74)]，见图3C、图3D；丙泊酚组较咪达唑仑组谵妄发生风险差异无统计学意义[RR=0.84，95%CI (0.57，1.2)]，见图3C。

表3 三组治疗研究数目、样本量及组间比较次数——谵妄

注：A：网状关系图； B：等级概率排名图； C：与咪达唑仑组比较森林图； D：与丙泊酚组比较森林图图3 三组患者谵妄发生的Meta分析

2.4.3 机械通气时间

24项研究报道了机械通气时间，三组治疗原始研究数目、样本量及组间比较次数见表4，其网状关系图见图4A。三组药物镇静对机械通气时间影响等级概率右美托咪定组排第一，概率为97.73%；丙泊酚组排第二，其概率为92.40%；咪达唑仑组排第三，其概率为94.67%，见图4B。

三组药物基于贝叶斯的森林图结果显示：右美托咪定较咪达唑仑组、丙泊酚组机械通气时间短，差异有统计学意义[MD=-1.1，95%CI (-1.5，-0.68)；MD=-0.56，95%CI (-1.1，-0.013)]，见图4C、4D。丙泊酚组较咪达唑仑组机械通气时间差异无统计学意义[MD=-0.54，95%CI (-1.2，0.12)]，见图4C。

表4 三组治疗研究数目、样本量及组间比较次数——机械通气时间

注：A：网状关系图； B：等级概率排名图； C：与咪达唑仑组比较森林图； D：与丙泊酚组比较森林图图4 三组患者机械通气时间的Meta分析

2.4.4 ICU住院时间

22项研究报道了ICU住院时间，三组治疗原始研究数目、样本量及组间比较次数见表5，其网状关系图见图5A。三组药物对ICU住院时间影响等级概率排序右美托咪定组排第一，概率为97.69%；丙泊酚组排第二，其概率为82.33%；咪达唑仑组排第三，其概率为84.62%，见图5B。

三项措施基于贝叶斯的森林图结果显示：右美托咪定组较咪达唑仑组、丙泊酚组ICU住院时间短，差异有统计学意义[MD=-2.2，95%CI (-3.3，-1.1)；MD=-1.3，95%CI (-2.7，-0.027)]见图5C、5D。咪达唑仑组较丙泊酚组ICU住院时间差异无统计学意义[MD=0.85，95%CI (-0.85，2.5)]，见图5D。

表5 三组治疗研究数目、样本量及组间比较次数——ICU住院时间

2.4.5 低血压

20项研究报道了低血压，三组治疗原始研究数目、样本量及组间比较次数见表6，其网状关系图见图6A。三组针对低血压等级影响概率排名咪达唑仑组排第一，概率为82.90%；丙泊酚组排第二，其概率为47.97%；右美托咪定组发生排第三，其概率为67.17%，见图6B。

三组药物基于贝叶斯的森林图结果显示：右美托咪定较咪达唑仑组、丙泊酚较咪达唑仑组、右美托咪定较丙泊酚组低血压发生风险差异均无统计学意义[RR=1.2，95%CI (0.98，1.6)；RR=1.2，95%CI (0.85，1.7)；RR=1.0，95%CI (0.78，1.3)]，见图6C、6D。

注：A：网状关系图； B：等级概率排名图； C：与咪达唑仑组比较森林图； D：与丙泊酚组比较森林图图5 三组患者ICU住院时间的Meta分析

表6 三组治疗研究数目、样本量及组间比较次数——低血压

注：A：网状关系图； B：等级概率排名图； C：与咪达唑仑组比较森林图； D：与丙泊酚组比较森林图图6 三组患者低血压发生风险的Meta分析

2.4.6 心动过缓

19项研究报道了心动过缓，三组治疗原始研究数目、样本量及组间比较次数见表7，其网状关系图见图7A。三组针对心动过缓等级影响概率排名丙泊酚排第一，概率为69.01%；咪达唑仑组排第二，概率为68.64%；右美托咪定组排第三，其概率为99.31%，见图7B。可见右美托咪定相较于咪达唑仑和丙泊酚，有较高的心动过缓发生危险。

三项措施基于贝叶斯的森林图结果显示：右美托咪定组较咪达唑仑组、丙泊酚组心动过缓发生风险高，差异有统计学意义[RR=1.9，95%CI (1.2，3.1)；RR=2.3，95%CI (1.3，4.2)]见图7C、7D。咪达唑仑组较丙泊酚组心动过缓发生差异无统计学意义[RR=1.2，95%CI (0.58，2.5)]，见图7D。

表7 三组治疗研究数目、样本量及组间比较次数——心动过缓

注：A：网状关系图； B：等级概率排名图； C：与咪达唑仑组比较森林图； D：与丙泊酚组比较森林图图7 三组患者心动过缓发生风险的Meta分析

3 讨论

随着重症患者镇痛镇静治疗的不断更新，镇痛镇静的目的已由改善患者舒适度发展为镇静兼具器官保护[2]。右美托咪定作为一种高选择性α2-肾上腺能(α2受体)激动剂，通过作用于大脑蓝斑(负责调解机体觉醒与睡眠)，引发并维持自然非动眼睡眠状态，使患者易于被唤醒[37]。它作用于突触前α2受体，可降低心肌耗氧量的需求[38]，但并不抑制γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)受体及中脑网状结构，因此它不影响患者呼吸驱动力，有利于患者早期脱机拔管[39]，从而保护心、脑、肺器官功能。同时，右美托咪定通过激动脊髓后角α2受体，与阿片类药物产生协同作用，减少了同等镇痛效果下阿片类药物的用量[40, 41]。因此，右美托咪定在ICU机械通气患者镇静治疗中有自己独特的优势。

咪达唑仑是快反应性且消除半衰期较短的苯二氮卓类镇静药物，通过刺激位于神经元突触膜上的苯二氮卓类受体(BZ受体)与它临近的GABA受体结合，并依据其结合程度依次产生抗焦虑、镇静、催眠、意识消失等作用[42]。其在临床应用中具有起效快、半衰期较短、对血压影响小等优点，但同时发生呼吸抑制的可能性高，且可能导致药物蓄积从而延迟恢复，尤其是慢性肾功能衰竭和老年患者[42-46]。有研究显示咪达唑仑与谵妄发生相关，倾向于减少咪达唑仑使用[47,48]，但其仍然是ICU患者镇静治疗的基本药物，特别是对于焦虑、癫痫发作、酒精戒断治疗的患者[1]。

丙泊酚通过降低额叶、枕叶、顶叶及海马区的脑代谢影响人体运动区、感觉区(视觉、听觉、体感)、边缘系统[49]，可降低心肌收缩力及心脏后负荷，进而导致心动过缓、低血压[50]。单次注射丙泊酚可暂时抑制患者呼吸功能[1]，长时间、大剂量输注可能导致高脂血症、胰腺炎、丙泊酚输注综合征(propofol infusion syndrome，PIS)等不良反应，尤其是儿童[51]。丙泊酚是一种起效快、半衰期短、具有遗忘和抗惊厥作用的剂量依赖性药物，可减少脑血流、降低颅内压、脑氧代谢率，其与咪达唑仑均为ICU镇静治疗的基本药物[1]。

对谵妄进行节点分析显示，直接比较与间接比较结果一致。本研究分析结果显示，右美托咪定组谵妄发生率均低于咪达唑仑和丙泊酚。《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》、《2013 SCCM成人ICU患者疼痛、躁动、谵妄处理临床实践指南》指出，右美托咪定相较于丙泊酚、咪达唑仑可以减少谵妄的发生，并可用于谵妄的治疗[1,47]。谵妄会延长ICU住院时间、机械通气时间，增加死亡危险，甚至会导致患者出ICU后3～12个月独立功能和认知功能障碍。谵妄的发生可能与高龄、药物、缺氧、睡眠剥夺、既往存在认知功能障碍、乙醇戒断反应、代谢异常等多种危险因素有关[52]。谵妄多发生于全麻术中和脓毒症发生一过性低灌注患者，提示中枢神经系统缺氧低灌注可能是谵妄的病理生理基础[53]。Klimscha等[54]研究发现，右美托咪定可改变脑脊液中去甲肾上腺素和乙酰胆碱水平，提示谵妄的改善可能与右美托咪定对中枢神经系统的调节作用有关。右美托咪定镇静的“拟自然睡眠”状态以及与阿片类药物的协同作用，使患者易于唤醒，减少了其他镇静药物的用量，从而减轻了阿片类药物在脑组织中的蓄积，可能是右美托咪定相较于其他镇静药物降低谵妄发生和治疗谵妄的重要原因[55]。

机械通气时间、ICU住院时间的延长将大大增加ICU患者谵妄、获得性衰弱、呼吸机相关性肺炎等并发症发生的风险。本研究结果显示：三种镇静药物作为机械通气时间、ICU住院时间最佳策略等级排名相同，右美托咪定排第一，丙泊酚排第二，咪达唑仑排第三。森林图结果显示，右美托咪定机械通气时间、ICU住院时间均短于丙泊酚、咪达唑仑。说明右美托咪定相较于丙泊酚和咪达唑仑在缩短机械通气时间和ICU住院时间上有优势。

本研究显示三种镇静药物低血压的发生风险无明显差异，但心动过缓影响的安全性排名为：丙泊酚排第一，咪达唑仑排第二，右美托咪定排第三。说明右美托咪定相比于咪达唑仑、丙泊酚发生心动过缓不良事件的风险相对较大，与Chen等[56]研究结果一致。Tan等[57]研究发现，右美托咪定产生心动过缓的风险仅仅发生在剂量过大时，与治疗剂量导致的明显心动过缓风险增加无关。右美托咪定由于作用于突触前α2受体，继而抑制交感神经，产生了低血压、心动过缓等副作用[53]。然而对于高血压和心动过速的患者，右美托咪定的心血管效应恰好可以用来预防和治疗，减少降压药的用量[58]。Riker等[5]对5个国家、64个ICU开展2项研究(Dex VS Mid，Dex VS Pro)发现，减少右美托咪定的剂量，可以有效纠正心动过缓。右美托咪定主要经肝脏代谢，清除速率与肝功能相关[59]。因此，临床应用中需根据患者病情、镇静目标综合考虑，对房室传导阻滞、血流动力学不稳定、肝功能异常患者应该更加谨慎地评估，并在治疗过程中加强监护，以减少镇静治疗副作用给患者造成的损伤。

本研究基于贝叶斯的网状Meta分析结果基本稳定，但仍存在以下局限性：①受纳入及排除标准限制，本研究共纳入33篇[4-36]原始研究，有28篇[9-36]研究对象均局限在国内，研究对象相对缺乏普遍性；②研究对象基线资料(病种)存在较大异质性，连续性变量存在量纲不一致的情况。

本研究结果显示，对于ICU机械通气患者，右美托咪定相较于咪达唑仑、丙泊酚在减少谵妄发生、缩短机械通气时间和ICU住院时间上存在优势，但其发生心动过缓的风险也相对较大。故临床应用中需要根据患者治疗目标及基本情况给予程序化镇痛镇静治疗(浅镇静、适度镇静、深度镇静及全身麻醉)，对危重症患者进行谨慎评估，并在治疗过程中加强监护，尽可能保护器官储备功能、减少不良事件的发生。未来需要开展更多高质量、多中心、大样本的关于危重症患者镇静治疗安全性的原始研究，为临床治疗策略的制定提供参考。