临床药师参与1例多发性骨髓瘤患者治疗方案选择和药学监护

王春晖 吴薇 吕迁洲

摘 要 目的：通过案例实践探讨临床药师在抗肿瘤治疗多学科团队的作用。方法：临床药师运用药剂学、药理学、药物分析等药学专业知识参与对1例合并基础疾病的多发性骨髓瘤患者抗肿瘤治疗方案的调整、静脉血栓栓塞预防方案的选择并提出建议及对患者治疗全程进行药学监护。结果：医师接受来那度胺拆分剂量以混悬液形式给药和选择达肝素钠抗凝的建议，通过临床药师的药学监护，患者疗效稳定，无血栓形成或出血以及其他药物不良反应的临床表现。结论：临床药师参与抗肿瘤治疗多学科团队，对抗肿瘤治疗和辅助治疗的临床决策具有积极作用，尤其凭借对药学知识的熟练掌握，能进一步确保患者药物治疗的安全、有效、经济，将抗肿瘤综合治疗体系构建得更全面、更完善。

关键词 多发性骨髓瘤 抗肿瘤治疗 来那度胺 抗凝治疗 静脉血栓栓塞 药学监护

中图分类号：R979.19； R733.3 文献标志码：C 文章编號：1006-1533（2021）05-0049-04

Clinical pharmacists participate in the selection of therapy regimen and pharmaceutical care for a patient with multiple myeloma

WANG Chunhui*， WU Wei， LYU Qianzhou**

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in multidisciplinary team of antineoplastic therapy by case practice. Methods： Clinical pharmacists participated in the adjustment of antineoplastic therapy regimen and the selection of venous thromboembolism prevention， provided suggestions and implemented pharmaceutical care for a patient with multiple myeloma complicated with underlying diseases using specialized pharmaceutical knowledge such as pharmaceutics， pharmacology， and pharmaceutical analysis. Results： The physician accepted our suggestions to administer lenalidomide by suspension and to choose dalteparin as an anticoagulant. The patient had a stable outcome and no clinical manifestations of thrombosis or bleeding and other adverse drug reactions by our pharmaceutical care. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in the multidisciplinary team of antineoplastic therapy can play an active role in the clinical decision-making of antineoplastic treatment and adjuvant therapy， especially with their proficiency in pharmaceutical knowledge， which can further ensure the safety， effectiveness and economy of medication and build a more comprehensive and better antineoplastic treatment system.

KEY WORDS multiple myeloma； antineoplastic therapy； lenalidomide； anticoagulation therapy； venous thromboembolism； pharmaceutical care

多发性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）是一种起源于骨髓中浆细胞的血液系统恶性肿瘤，典型的临床表现包括肾功能不全、贫血、高钙血症和骨骼疾病。随着蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物研发进展，MM的疗效显著改善。本文通过分析临床药师参与1例MM合并淀粉样变，伴心功能不全、肾功能不全患者抗肿瘤治疗方案的可行性研究、预防性抗凝方案制定和药学监护的实践，来探讨临床药师在抗肿瘤治疗多学科团队的作用和价值。

1 病史摘要

患者，男，67岁，身高172 cm，体质量56 kg。2018年3月因胃潴留外院治疗效果不佳就诊于我院，血液检查：RBC 2.82×1012/L，HB 93 g/L，WBC 2.98×109/L，N 1.80×109/L，κ轻链 0.43 g/L，λ轻链 5.86 g/L，IgG 23.52 g/L，β2-MG 7.65 mg/L，免疫固定电泳阳性。经PET-CT检查、腹壁脂肪活检、骨髓穿刺病理及免疫组化确诊为多发性骨髓瘤IgG-λ型（Durie-Salmon分期Ⅱ期，国际分期体系Ⅰ期）合并淀粉样变。经胸超声心动图提示：双房增大、左室壁增厚。BUN 18.2 mmol/L，Cr 190μmol/L，GFR 30 ml/（min·1.73 m2），BNP 5 138 pg/ml，cTnT 0.12 ng/ml。

4月12日起予硼替佐米（2.15 mg d1、d8、d15、d22皮下注射，35 d为1个周期）化疗。4月26日第1周期第3次使用硼替佐米后，患者平卧时未诉头晕、头痛等不适，立位时可出现头晕症状，无发热，血压波动在（70～90）/（60～70） mmHg，考虑为体位性低血压，予多巴胺静推微泵维持血压稳定。考虑患者合并心功能不全、肾功能不全，改予RD方案（来那度胺10 mg qd d1～d21口服，地塞米松40 mg d1、d8、d15、d22口服，28 d为1个周期）继续治疗。因无法购买到10 mg规格来那度胺胶囊，医师咨询临床药师是否可以将25 mg规格来那度胺胶囊拆分成10 mg剂量供患者服用。临床药师查阅文献后，建议使用无菌注射器抽取热水20 ml溶解25 mg规格来那度胺胶囊保持10 min来制备混悬液，抽取8 ml混悬液供患者直接口服。5月18日、6月18日起患者分別口服来那度胺混悬液、地塞米松片治疗，同时予达肝素钠5 000 IU qd 皮下注射预防静脉血栓栓塞（venous thromboembolism， VTE）。化疗后患者血常规指标最低至RBC 2.66×1012/L，HB 84 g/L，PLT 85×109/L，WBC 2.45×109/L，N 1.60×109/L，为2度骨髓抑制；肝功能、肾功能、心肌损伤标志物等指标与前无显著变化；未观察到患者有血栓形成（如下肢水肿、静脉曲张、皮炎、色素沉着）或出血（如鼻血、牙龈出血、大便隐血、咯血、皮肤瘀斑）的临床表现。2个周期后血液检查：κ轻链 1.69 g/L，λ轻链 1.91 g/L，κ/λ 0.885，IgG 9.17 g/L，β2-MG 3.72 mg/L。7月17日、8月15日起继续第3、第4周期治疗，4个周期后血液检查：κ轻链1.72 g/L，λ轻链 1.88 g/L，κ/λ 0.915，IgG 8.64 g/L，β2-MG 2.58 mg/L，疗效评估为部分缓解。

2 分析与讨论

2.1 来那度胺拆分剂量给药的可行性

《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2017年版）》[1]、《美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）临床实践指南（多发性骨髓瘤2018.V2版）》[2]均推荐活动型（症状性）骨髓瘤考虑采用系统治疗，包括诱导治疗、巩固治疗和维持治疗。诱导治疗首选方案包括（硼替佐米/地塞米松、来那度胺/地塞米松、硼替佐米/沙利度胺/地塞米松、硼替佐米/多柔比星/地塞米松）。因患者存在基础疾病，无法耐受多药治疗方案，使用硼替佐米后又出现体位性低血压，故医师考虑予来那度胺治疗。患者为中度肾功能不全，确定起始剂量为10 mg，由于供货原因，患者只能购买到25 mg规格来那度胺，医师咨询临床药师拆分25 mg规格来那度胺胶囊服用的可能性。

来那度胺为胶囊剂型，而且10 mg与25 mg并非整数倍关系，故无法像片剂采用直接将药物切分或碾碎成单剂量的办法。将胶囊打开，取出内容粉末称取定额剂量口服的方法可操作性较差，无法保证患者的依从性；同时也难以保证剂量的准确性，可能会导致疗效增强或减弱，不良反应风险骤增。尽管通常药品说明书不推荐将胶囊打开、碾碎或咀嚼来分剂量服用，但也并非绝对禁忌，如吞咽困难的患者使用没有口腔崩解剂型的药物时，往往会考虑将药物以粉末或混悬液形式使用管饲的给药途径来给药。一种简单的悬浮液制备法已被广泛用于片剂或胶囊的管饲给药，即将片剂或胶囊直接溶于热水（55 ℃）中崩解，而无需研磨片剂或打开胶囊[3]。与传统的粉碎法相比，可以降低药物剂量变异，维持药物药代动力学特性，并避免医务人员或患者直接暴露于药物。有研究将25 mg来那度胺胶囊直接溶于20 ml热水（55 ℃）水中保持10 min，并使来那度胺混悬液在室温下静置24 h后测得药物回收率>99%，说明来那度胺混悬液的稳定性较好[4]。

因此临床药师建议可以使用无菌注射器抽取热水20 ml溶解25 mg规格来那度胺胶囊保持10 min来制备混悬液，抽取8 ml混悬液供患者直接口服。给药期间予多巴胺静推微泵维持血压稳定并加强患者的心电监护，密切留意患者是否有其他不良反应发生。来那度胺常见不良反应包括疲乏、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、便秘、腹泻、皮疹等。本例患者除轻度疲乏、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少外并未监测到其他不良反应，经重组人粒细胞集落细胞刺激因子、重组人促红细胞生成素对症治疗后可控，无需调整来那度胺给药剂量或给药方案。4个周期后对疗效进行评估为部分缓解，说明通过混悬液形式给予来那度胺不影响其疗效。

2.2 VTE预防方案的制定

肿瘤患者是发生VTE的高风险人群，尤其是住院和接受积极治疗的患者[5]。肿瘤患者发生VTE的危险因素主要包括①肿瘤因素：肿瘤分期（晚期），肿瘤类型（胰腺癌、肺癌、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、多发性骨髓瘤等）；②治疗相关因素：化疗和靶向治疗药物（抗血管生成抑制剂如贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素），免疫调节治疗药物（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺），激素治疗药物（糖皮质激素、雌激素），辅助治疗药物（促红细胞生成素），输血，深静脉置管；③患者因素：高龄，卧床，吸烟，肥胖，化疗前PLT计数>300×109/L，化疗前WBC计数>10×109/L，血红蛋白<100 g/L，M蛋白>16 g/L，既往VTE史[6-7]。本例患者的危险因素包括年龄67岁、确诊为多发性骨髓瘤、RD方案（来那度胺/地塞米松）治疗、使用促红细胞生成素、血红蛋白<100 g/L等。入院基线超声评估未见静脉血栓，硼替佐米发生导致VTE的风险较低[8]，通常无须预防性抗凝，但诱导治疗予沙利度胺或来那度胺联用糖皮质激素时，特别是治疗新诊断患者时，建议预防性使用抗凝药物。医师咨询临床药师该患者是否可以使用新型口服抗凝药物（new oral anticoagulants， NOAC），希望为其抗凝治疗方案的制定提供建议。

目前主要VTE风险评估量表并非特别针对肿瘤患者所设计，《NCCN临床实践指南（癌症相关性静脉血栓栓塞性疾病2018.V1版）》[7]推荐的Khorana模型可用于预测肿瘤患者VTE栓塞风险高低，但包含的危险因素也并不全面。有学者为接受沙利度胺或来那度胺治疗的多发性骨髓瘤患者建立VTE风险评估分级模型[9]。该模型指出①治疗相关因素：只要包括大剂量地塞米松（≥480 mg/月）、多柔比星、多药联合化疗方案就应予低分子量肝素（low molecular weight heparin， LMWH）或华法林治疗；②患者因素：在肥胖、既往VTE史、中心静脉导管或起搏器植入、伴发疾病（心脏疾病、慢性肾病、糖尿病、急性感染）、手术（普外科手术、麻醉、创伤、制动）、凝血功能障碍、使用促红细胞生成素等7项危险因素中伴有1项或以下的推荐予阿司匹林81～325 mg预防，危险因素≥2项则推荐予LMWH或华法林。本例患者有伴发心功能不全和肾功能不全，以及使用促红细胞生成素2项危险因素，应预防性予抗凝药物。

预防性抗凝药物包括口服抗凝药（Ⅹa因子抑制剂如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，直接凝血酶抑制剂达比加群和维生素K拮抗剂华法林）和非口服抗凝药（LMWH如那屈肝素、依诺肝素、达肝素和Ⅹa因子抑制剂磺达肝癸）。口服是预防性抗凝的首选给药途径，尽管NOAC服用方便，无需频繁监测和调整剂量，患者依从性显著优于LMWH或华法林，但在肿瘤患者中的有效性和安全性目前仍存在争议，并未被相关指南收录或推荐。最近一项meta分析[10]显示NOAC与LMWH或华法林相比，患者VTE复发率无显著差异，但LMWH较 NOAC 出血风险低，安全性更佳。同时考虑到药物经济性因素，暂不考虑对该患者予NOAC进行预防性抗凝。肿瘤患者往往存在食欲不佳、低白蛋白血症、治疗引起恶心呕吐和血小板减少等不良反应以及广泛的药物-药物或药物-食物相互作用等特点，难以维持稳定的国际标准化比值（international normalized ratio， INR），且治療窗较窄需要密切监测，容易引起肿瘤患者的抗拒，而频繁的剂量调整使患者规律用药的难度较大，华法林的依从性可能较差。磺达肝癸半衰期较长（15～17 h），停用后抗凝活性可持续2～4 d，且大部分经肾脏清除，肌酐清除率<30 ml/min的患者应避免使用。LMWH半衰期相对较短（3～4 h），剂量更易调整且继发性出血的风险更低。综合考虑，临床药师建议首选LMWH，如果患者依从性良好，华法林也可备选。医师与患者沟通后，患者认为服用华法林后注意事项过多，故选择皮下注射LMWH预防性抗凝。

LMWH亦由肾脏排泄，因此肾功能不全患者中的生物半衰期可能延长，所以应根据肌酐清除率进行调整（表1）。本例患者GFR 30 ml/（min·1.73 m2），为避免剂量减低可能对抗凝效果带来的影响，药师推荐该患者选用达肝素钠，5 000 IU每日1次皮下注射，在持续使用来那度胺积极治疗期间，长期予预防性抗凝[11]，医师接受建议。由于LMWH引起血小板减少的风险较低，因此按照来那度胺定期检查血常规频率进行监测，同时随访其他凝血功能指标。但仍应密切监测患者是否有血栓形成或出血临床表现。应定期随访肾功能，根据患者肌酐清除率变化情况及时调整剂量（表1）。该患者在达肝素钠治疗期间，凝血功能正常，尽管因来那度胺治疗导致血小板计数下降，但无血栓形成或出血的临床表现，证明其预防性抗凝治疗安全、有效。

3 结语

临床药师参与抗肿瘤治疗多学科团队，对抗肿瘤治疗和辅助治疗的临床决策具有积极作用。在制定治疗方案时，除了考虑药物本身的安全性和有效性之外，药物的可及性和便利性，患者的经济水平、价值观和意愿同样重要。本例患者由于10 mg规格来那度胺胶囊不可及，险些和最适宜抗肿瘤治疗方案失之交臂；尽管LMWH费用比华法林更高，皮下注射也不如口服方便，但考虑到华法林的相互作用繁多，且需频繁监测INR，患者更倾向于选择LMWH。尤其凭借对药物制剂、药物稳定性、药物经济性、药物代谢动力学、特殊人群（如老年人、孕产妇、肝肾功能不全患者）代谢特点等药学知识的熟练掌握，临床药师的加入可以临床弥补医师、护师在这方面的相对欠缺，进一步确保患者药物治疗的安全、有效、经济，将抗肿瘤综合治疗体系构建得更全面、更完善。

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