伴有惊恐障碍的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征睡眠结构特征☆

杨帅 孔晓艺 厉雪艳 柯道正 胡孝朋 葛义俊

惊恐障碍（panic disorder）发作时伴有濒死感，其夜间发作症状与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea syndrome,OSAS）患者呼吸暂停、缺氧乃至憋醒等症状较为相似，当两者共病时容易被误诊和漏诊[1-2]。LEE等[3]研究显示84.5%的OSAS患者伴有情绪问题，其中伴发惊恐障碍时主要表现为夜间呼吸困难、心跳加速、频繁微觉醒[4]。一项小样本研究发现持续气道正压治疗（continuous positive airway pressure,CPAP）能显著减少OSAS合并惊恐障碍（obstructive sleep apnea syndrome combined with panic disorder,OCP）患者惊恐发作次数，并降低治疗药物量，表明这两种疾病存在密切联系[5]。OCP患者经常出现入睡困难、夜间反复觉醒，但这些睡眠特征多来自主观描述和临床症状，而客观的多导睡眠图（polysomnography,PSG）监测研究尚未见文献报道。本研究使用PSG对OCP患者的客观睡眠及呼吸特点进行观察，分析其睡眠和呼吸紊乱特征，为临床诊断与鉴别诊断提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入2020年6月至2021年6月安徽医科大学附属巢湖医院睡眠障科住院患者。入组标准：①OSAS患者诊断符合《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》标准，即患者主诉有夜间打鼾、白天嗜睡症状，或有目击者报告患者睡眠存在习惯性打鼾，经PSG监测发生阻塞性为主的呼吸事件≥5次/h[6]，OCP患者同时符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（ICD-10）中惊恐障碍的诊断标准和《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》标准；②年龄20～70岁。排除标准：①目前患有活动性躯体疾病；②同时符合其他精神障碍诊断标准；③接受过系统的OSAS治疗；④妊娠或哺乳期妇女，或计划妊娠者。最终纳入OCP患者25例，单纯OSAS患者29例。

对照组为同期通过广告招募的健康志愿者。入组标准：①年龄20～70岁；②无任何精神疾病；③无躯体疾病；④无睡眠障碍相关主诉；⑤睡眠和精神心理量表评估正常。排除标准同患者组。共纳入27名对照。

本研究获得安徽医科大学附属巢湖医院伦理学批准（编号：201805-kyxm-01）。所有受试者签署知情同意书。

1.2 资料收集收集被试者一般资料，包括性别、年龄、体质指数（body mass index，BMI）。使用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）、焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）分别评估患者主观睡眠质量和抑郁焦虑情绪的严重程度。

1.3 多导睡眠监测所有被试于我院睡眠障碍科进行两夜PSG，使用第二夜数据分析。监测仪器为澳大利亚康迪公司Graelv2型多导睡眠监测仪，并参考《美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册（2007版）》的标准[7]人工判读所需睡眠参数。参数包括：总睡眠时间（total sleep time,TST），觉醒时间（wake time after sleep onset,WASO），睡眠潜伏期（sleep latency,SL），睡眠效率（sleep efficiency,SE），1期（N1%）、2期（N2%）、3期（N3%）非快速眼动睡眠期睡眠时间百分比，快动眼（rapid eye movement，REM）睡眠时间百分比（REM%），呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index,AHI），最低血氧饱和度（L-SaO2），低于90%血氧饱和度时间（T90），REM期呼吸相关微觉醒指数（REMA），NREM期呼吸相关微觉醒指数（NREMA），总呼吸相关微觉醒指数（TA），平均心率（heart rate,HR）。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0进行统计学分析。性别比较采用χ2检验。BMI、SAS、SDS、PSQI以及睡眠相关参数等均为非正态分布，用M（QL，QU）描述，组间比较采用Kruskal-WallisH检验，两两比较使用Bonferroni法校正。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般资料及临床特征3组年龄、性别、BMI比较差异没有统计学意义（P＞0.05）。3组SDS（χ2=27.483，P＜0.001）、SAS（χ2=33.573，P＜0.001）、PSQI（χ2=27.551，P＜0.001）评分差异具有统计学意义，其中OCP组较OSAS组和对照组SAS、SDS、PSQI得分更高（P＜0.001），而OSAS组较对照组得分无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 3组被试一般资料与临床特征

2.2 睡眠参数3组TST（χ2=6.871，P=0.032）、WASO（χ2=27.497，P＜0.001）、SL（χ2=15.619，P＜0.001）、SE（χ2=19.162，P＜0.001）、N1%（χ2=41.086，P＜0.001）、N2%（χ2=8.227，P=0.016）、N3%（χ2=42.077，P＜0.001）、REM%（χ2=25.713，P＜0.001）均有统计学差异。其中OCP组相较OSAS组SL、N1%、N2%更高，REM%更低（P＜0.05）；OCP组相较于对照组，TST、WASO、SL、N1%较高，N2%、N3%、REM%较低（P＜0.05）；OSAS组相较对照组，WASO、N1%较高，SE、N3%、REM%更低（P＜0.05）。见表2。

表2 3组被试睡眠参数

2.3 呼吸参数3 组 AHI（χ2=65.531，P＜0.001）、LSaO2（χ2=62.458，P＜0.001）、T90（χ2=53.452，P＜0.001）、REMA（χ2=43.322，P＜0.001）、NREMA（χ2=52.531，P＜0.001）、TA（χ2=49.910，P＜0.001）、HR（χ2=13.402，P=0.001）指标差异有统计学意义。其中OCP组和OSAS组患者相较对照组AHI、T90、REMA、NREMA、TA、HR更高，L-SaO2更低（P＜0.05）。OCP组相较于OSAS组AHI、T90、REMA更低，L-SaO2更高（P＜0.05）。见表3。

表3 3组患者呼吸参数

3 讨论

已知OSAS是导致多器官多系统损害的全身性疾病，临床上更多关注其心脑血管等危险因素，而易忽略OSAS相关的焦虑/抑郁等情绪症状[8-9]。惊恐障碍和OSAS均是临床常见病，两者共存时诊断存在困难，进而给临床治疗带来困扰[5]。一方面，OCP患者夜间惊恐发作容易被忽略，常被认为是OSAS单纯缺氧后出现的憋醒，进而延误治疗。另一方面，患者诊断惊恐障碍后未完善PSG等检查而忽略了OSAS，导致控制惊恐障碍的药物可能加重OSAS严重程度，具有潜在危险性[10-11]。因此，及时有效地识别OCP将有助于改善此类患者的临床症状。

已知睡眠时上气道反复塌陷或阻塞是引起呼吸暂停和低通气的主要因素，且随着睡眠深度增加和上气道肌肉张力的减低，上气道塌陷和阻塞更为严重，OSAS严重程度也随之增加[12-13]。然而，相较于单纯OSAS患者，OCP患者入睡困难和睡眠变浅，导致患者睡眠体验感下降，进而报告其主观睡眠质量较单纯OSAS组更差。此外通过SAS评分可见OCP组焦虑症状较为明显，睡前的担忧、焦虑也导致OCP患者夜间睡眠质量下降。故此，OCP患者因更严重的焦虑水平和更差的睡眠质量抵消了上气道塌陷或阻塞，导致其夜间OSAS症状不典型，以至于其呼吸暂停事件在疾病早期被掩盖，进而忽略了OSAS的存在。仅当OCP患者的呼吸暂停低通气事件进一步发展并加重时才被关注，此时OSAS可能已经引起机体严重的损害。因此，对于惊恐障碍患者，特别是夜间发作明显的患者应完善PSG检查，防止OSAS的漏诊。

目前OCP患者客观睡眠结构还鲜有报道。本研究中被试都进行了两夜PSG，能较为客观地反映患者夜间真实的睡眠状态，具有一定的临床价值。本研究结果表明，相比于健康对照，OCP患者TST减少，SL降低，N1期比例增加，N2期、N3期和REM期比例减少。相比单纯OSAS患者，OCP患者睡眠潜伏期增加，浅睡眠增加和REM期睡眠时间减少。结合PSQI得分可见OCP患者不仅主观睡眠质量差，其客观睡眠质量也明显差于单纯OSAS患者。此外，PSG结果显示OCP患者TST时间较单纯OSAS患者减少，但两组在统计学上没有差异，其原因可能是样本量较小。OCP患者由于担忧和焦虑等引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能亢进，警觉性增高，造成浅睡眠时间/比例增加（即N1期和/或N2期睡眠时间/比例增加）[14]。并且，因患者对疾病和睡眠质量的预期性焦虑，入睡潜伏期随之增加[15]。研究表明，大脑中去甲肾上腺素能神经元异常与惊恐障碍的发病机制有关，去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经功能紊乱导致夜间惊恐发作和呼吸中枢功能失调[16]。而脑内去甲肾上腺素能神经元又是REM睡眠维持的关键因素，这也可能是OCP患者REM睡眠减少的原因[17]。

在呼吸参数方面，OSAS患者由于睡眠中反复上气道完全或部分阻塞，呼吸暂停及低通气，导致反复低氧，AHI增加[5]。然而，与单纯OSAS组相比，OCP组呼吸暂停和低氧血症程度均较轻，这表明OCP患者呼吸暂停和低氧事件程度较轻。另外，本研究还发现，相较于单纯OSAS组，OCP组REM期呼吸相关微觉醒指数更低，这可能是因为REM期下颌肌电活动较清醒以及NREM期下降更为显著，呼吸暂停更加严重，呼吸相关觉醒更多[18-19]。意外的是，虽然OCP组较OSAS组眠紊乱更为严重，但是OCP组与OSAS组总的呼吸相关微觉醒次数和夜间平均心率间无明显差异。惊恐障碍导致患者预期性焦虑，大脑皮质兴奋性增高，浅睡眠增加，深睡眠减少，以至于上气道结构塌陷程度较低或未塌陷，进而呼吸暂停事件发生率降低，AHI值较低[13]。长期夜间缺氧会损伤患者扣带回等呼吸调节相关脑区，其受损会使患者夜间出现低氧的症状，并且可能与突发的呼吸困难等症状相关[20-21]。OCP的治疗是临床难点，控制惊恐症状的常用镇静药物往往会加重OSAS的临床症状[22]。CPAP治疗是目前OSAS主要策略，相关临床研究也证实了对于OCP患者采用CPAP治疗具有减少呼吸事件和惊恐发作的双重作用[5]。

综上所述，本研究发现OCP患者虽然睡眠结构较单纯OSAS组更差，但是呼吸事件紊乱程度却相对较低。目前对于OCP的研究报道较少，且专科医生往往易忽略对睡眠呼吸暂停的鉴别与筛查，特别是当患者日间嗜睡症状和夜间呼吸暂停症状不典型时，很难关注其潜在的睡眠呼吸问题，而更专注于处理其惊恐障碍，以至于部分患者在针对惊恐障碍治疗时症状加重。所以OCP需引起重视。本研究作为一项横断面研究，无法判断睡眠呼吸暂停与惊恐障碍的因果关系，即是睡眠呼吸暂停导致惊恐障碍，还是惊恐障碍引起睡眠呼吸暂停。现有研究发现两者可能存在很高相关性，临床上对于两者治疗并不统一，需要更多研究来明确其发病机制，为临床诊疗工作提供新思路。此外，本研究样本量过少，本文结论还有待更多的研究证实。