以精神行为异常起病的E196K基因突变遗传型克雅病1例☆

卢丹丹 王佩 赵婧 魏书艳 李蒙蒙 侯岚

遗传型克雅病是由朊蛋白基因（prion protein gene，PRNP）突变所致，在我国以T188K、E200K等突变相对多见，而E196K突变的病例数较少，且患者早期临床症状不典型，临床上易造成误诊。现将我科收治的1例以精神行为异常起病的E196K突变遗传型克雅病报告如下。

1 临床资料

患者，男，64岁，汉族，已婚，农民，河北省保定市人。因“精神行为异常30 d，加重伴发作性意识丧失2 d”入院。患者30 d前无明显诱因出现精神行为异常，表现为夜间不能入睡，脾气暴躁，打骂其妻子，自行戒酒，伴有发作性言语混乱，遂以“酒精戒断综合征”在外院住院治疗，症状无好转。本次入院前2 d患者精神症状加重，伴有发作性意识丧失，发作时头部向左侧歪斜，双眼向左侧看，伴四肢不自主抽动，发作多次，每次持续约2～3 min后自行缓解。入我院急诊时测血压240 mmHg/130 mmHg，查头颅CT未见出血，予以“乌拉地尔”静脉泵入降压治疗，考虑不除外“戒断综合征”或“中枢神经系统感染”，遂给予“纳洛酮、头孢曲松”静脉点滴，仍有意识丧失发作，且持续时间延长，每次发作持续约10 min，发作次数增多，急诊以“精神异常原因待查“收入院。既往史：“高血压病”及“2型糖尿病”病史，具体描述不清。个人史：吸烟史30年，约20支/d；饮酒史30年，约500 g/d。家族史无特殊。

入院查体：体温36.0℃，脉搏84次/分，呼吸18次/分，血压左203 mmHg/114 mmHg、右214 mmHg/119 mmHg（乌拉地尔泵入状态）。心肺腹查体无特殊。神经系统查体：烦躁，意识模糊，问话不答，无自主言语，双侧瞳孔等大正圆，对光反射存在，双眼向左侧凝视，眼震试验阴性，伸舌示齿不合作，面部及四肢可见抽动，肌张力、肌力检查不合作，指鼻试验及跟膝胫试验、感觉查体不合作，腱反射对称存在，双侧病理征阴性，颈软无抵抗，克氏征阴性。

辅助检查：血白细胞12.71×109/L（正常值3.5×109～9.5×109/L），中性粒细胞比79.70%（正常值40%～75%），中性粒细胞数 10.14×109/L（正常值 1.8×109～6.3×109L）。谷草转氨酶44.00 U/L（正常值0～40 U/L），肌酸激酶同工酶34.60 U/L（正常值0～24 U/L），肌酸激酶613.67 U/L（正常值50～310 U/L），乳酸脱氢酶770.94 U/L（正常值120～250U/L），血糖7.40 mmol/L（正常值3.9～6.1 mmol/L），血浆D-二聚体2890 ng/mL（正常值0～550 ng/mL）。肝肾功能、钾钠氯、凝血功能四项、抗核抗体谱、免疫功能六项、甲状腺功能五项、甲状腺抗体四项、肿瘤标记物、感染五项未见异常。胸腹盆腔CT未见异常。头颅磁共振弥散加权成像（diffusion-weighted image，DWI）可见右侧尾状核头、双侧额叶、右侧颞顶枕叶皮质线状高信号（“花边征”）（图1）。脑电图可见大量同步周期性出现的2～2.5 Hz三相波及尖慢综合波，波幅75～150 μV，间隔约0.5～1.0 s，以中央及顶区为著（图2）。中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所回报：脑脊液14-3-3蛋白阴性，PRNP基因检测E196K突变。最终诊断为：遗传型克雅病确诊病例。患者在住院第6 d因不易控制的癫痫、意识模糊自动出院，出院6 d后死亡。

图1 头颅磁共振弥散加权成像 可见右侧尾状核头、双侧额叶、右侧颞顶枕叶皮质线状高信号。

图2 脑电图 可见大量同步周期性出现的2～2.5 Hz三相波及尖慢综合波，波幅75～150 μV，间隔约0.5～1.0 s，以中央及顶区为著。

2 讨论

克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease,CJD）是由朊蛋白感染导致的中枢神经系统变性疾病，又称为朊蛋白病。由于朊蛋白发生错误折叠产生致病性的朊蛋白，致病性朊蛋白不断堆积使神经细胞失去功能，最终导致神经细胞死亡[1]。克雅病分为散发型、遗传型、医源型及变异型四种，其中10%～15%为遗传型[2]。

克雅病的临床表现缺乏特异性。本例遗传型克雅病患者以精神行为异常起病，逐渐出现言语混乱、癫痫发作，临床表现上易与自身免疫性脑炎等疾病混淆。因此临床病例的诊断需要头颅磁共振、脑电图及脑脊液14-3-3蛋白等辅助检查。克雅病患者头颅磁共振影像学检查可有特异性的表现，其中DWI对克雅病早期诊断具有很高的敏感性和特异性，早期可在DWI上出现皮质和（或）基底节区的异常高信号，皮质异常高信号称为“花边征”[3]。克雅病患者的脑电图检查可见到周期性三相波，对于病程短于6个月的病例，敏感性为65%[4]。因此，当脑电图中出现三相波时要充分考虑克雅病的可能。本例患者的脑电图可见周期性三相波，磁共振DWI可见右侧尾状核头、双侧额叶、右侧颞顶枕叶皮质线状高信号，均提示克雅病的可能。本例患者14-3-3蛋白为阴性，但检测到E196K的基因突变，最终证实为遗传型克雅病。因为14-3-3蛋白涉及信号转导、基因转录、细胞分化、发育、凋亡等生命活动[5]，其对克雅病诊断的灵敏度为61%～95%[6]。但除克雅病外，14-3-3蛋白还见于多种神经系统变性疾病，如帕金森病[7]等。因此，14-3-3蛋白阳性只能作为克雅病临床诊断支持标准之一，不能作为确诊依据。

在临床工作中，当患者有DWI“花边征”、周期性三相波时，要考虑克雅病的可能性，但病例的最终临床确诊需要病理活检或朊蛋白基因检测。人类遗传性朊病毒疾病是由编码朊蛋白（prion protein,PrP）的基因PRNP突变引起的，该基因位于20号染色体的短臂[8]。PRNP中有60多个点突变或插入突变与人类遗传性疾病有关。在这些突变中，T188K、E200K和E196A是我国遗传型克雅病中最常见的突变。E196K突变在临床中相对少见，一项研究统计了2006-2020年200余例克雅病患者，其中E196K突变者仅5例[9]。E196K突变型克雅病发病年龄多在60～80岁，临床表现可能为抑郁症、失用、运动性缄默、定向障碍、睡眠障碍等多种形式，且存活时间也各不相同[10]。本例患者为64岁男性，以精神行为异常起病，有典型的头颅磁共振和脑电图表现，脑脊液14-3-3蛋白阴性，发病后临床症状迅速进展，且在发病后短时间内死亡，PRNP基因检测到E196K突变，最终诊断为E1961K突变的遗传型克雅病。目前我国较少有病理活检确诊的克雅病，因此基因检测尤为重要。遗憾的是，本例患者的直系亲属未进行基因检测，未得到家系患病情况。

克雅病临床症状复杂多样，且遗传型克雅病发病率低，对于有精神行为异常、头颅磁共振DWI表现为“花边征”的患者要高度警惕克雅病可能，及时完善基因的相关检查并明确诊断，减少漏诊、误诊及医源性感染。