以精神行为异常起病的E196K基因突变遗传型克雅病1例☆
2021-04-06卢丹丹王佩赵婧魏书艳李蒙蒙侯岚
卢丹丹 王佩 赵婧 魏书艳 李蒙蒙 侯岚
遗传型克雅病是由朊蛋白基因(prion protein gene,PRNP)突变所致,在我国以T188K、E200K等突变相对多见,而E196K突变的病例数较少,且患者早期临床症状不典型,临床上易造成误诊。现将我科收治的1例以精神行为异常起病的E196K突变遗传型克雅病报告如下。
1 临床资料
患者,男,64岁,汉族,已婚,农民,河北省保定市人。因“精神行为异常30 d,加重伴发作性意识丧失2 d”入院。患者30 d前无明显诱因出现精神行为异常,表现为夜间不能入睡,脾气暴躁,打骂其妻子,自行戒酒,伴有发作性言语混乱,遂以“酒精戒断综合征”在外院住院治疗,症状无好转。本次入院前2 d患者精神症状加重,伴有发作性意识丧失,发作时头部向左侧歪斜,双眼向左侧看,伴四肢不自主抽动,发作多次,每次持续约2~3 min后自行缓解。入我院急诊时测血压240 mmHg/130 mmHg,查头颅CT未见出血,予以“乌拉地尔”静脉泵入降压治疗,考虑不除外“戒断综合征”或“中枢神经系统感染”,遂给予“纳洛酮、头孢曲松”静脉点滴,仍有意识丧失发作,且持续时间延长,每次发作持续约10 min,发作次数增多,急诊以“精神异常原因待查“收入院。既往史:“高血压病”及“2型糖尿病”病史,具体描述不清。个人史:吸烟史30年,约20支/d;饮酒史30年,约500 g/d。家族史无特殊。
入院查体:体温36.0℃,脉搏84次/分,呼吸18次/分,血压左203 mmHg/114 mmHg、右214 mmHg/119 mmHg(乌拉地尔泵入状态)。心肺腹查体无特殊。神经系统查体:烦躁,意识模糊,问话不答,无自主言语,双侧瞳孔等大正圆,对光反射存在,双眼向左侧凝视,眼震试验阴性,伸舌示齿不合作,面部及四肢可见抽动,肌张力、肌力检查不合作,指鼻试验及跟膝胫试验、感觉查体不合作,腱反射对称存在,双侧病理征阴性,颈软无抵抗,克氏征阴性。
辅助检查:血白细胞12.71×109/L(正常值3.5×109~9.5×109/L),中性粒细胞比79.70%(正常值40%~75%),中性粒细胞数 10.14×109/L(正常值 1.8×109~6.3×109L)。谷草转氨酶44.00 U/L(正常值0~40 U/L),肌酸激酶同工酶34.60 U/L(正常值0~24 U/L),肌酸激酶613.67 U/L(正常值50~310 U/L),乳酸脱氢酶770.94 U/L(正常值120~250U/L),血糖7.40 mmol/L(正常值3.9~6.1 mmol/L),血浆D-二聚体2890 ng/mL(正常值0~550 ng/mL)。肝肾功能、钾钠氯、凝血功能四项、抗核抗体谱、免疫功能六项、甲状腺功能五项、甲状腺抗体四项、肿瘤标记物、感染五项未见异常。胸腹盆腔CT未见异常。头颅磁共振弥散加权成像(diffusion-weighted image,DWI)可见右侧尾状核头、双侧额叶、右侧颞顶枕叶皮质线状高信号(“花边征”)(图1)。脑电图可见大量同步周期性出现的2~2.5 Hz三相波及尖慢综合波,波幅75~150 μV,间隔约0.5~1.0 s,以中央及顶区为著(图2)。中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所回报:脑脊液14-3-3蛋白阴性,PRNP基因检测E196K突变。最终诊断为:遗传型克雅病确诊病例。患者在住院第6 d因不易控制的癫痫、意识模糊自动出院,出院6 d后死亡。
图1 头颅磁共振弥散加权成像 可见右侧尾状核头、双侧额叶、右侧颞顶枕叶皮质线状高信号。
图2 脑电图 可见大量同步周期性出现的2~2.5 Hz三相波及尖慢综合波,波幅75~150 μV,间隔约0.5~1.0 s,以中央及顶区为著。
2 讨论
克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)是由朊蛋白感染导致的中枢神经系统变性疾病,又称为朊蛋白病。由于朊蛋白发生错误折叠产生致病性的朊蛋白,致病性朊蛋白不断堆积使神经细胞失去功能,最终导致神经细胞死亡[1]。克雅病分为散发型、遗传型、医源型及变异型四种,其中10%~15%为遗传型[2]。
克雅病的临床表现缺乏特异性。本例遗传型克雅病患者以精神行为异常起病,逐渐出现言语混乱、癫痫发作,临床表现上易与自身免疫性脑炎等疾病混淆。因此临床病例的诊断需要头颅磁共振、脑电图及脑脊液14-3-3蛋白等辅助检查。克雅病患者头颅磁共振影像学检查可有特异性的表现,其中DWI对克雅病早期诊断具有很高的敏感性和特异性,早期可在DWI上出现皮质和(或)基底节区的异常高信号,皮质异常高信号称为“花边征”[3]。克雅病患者的脑电图检查可见到周期性三相波,对于病程短于6个月的病例,敏感性为65%[4]。因此,当脑电图中出现三相波时要充分考虑克雅病的可能。本例患者的脑电图可见周期性三相波,磁共振DWI可见右侧尾状核头、双侧额叶、右侧颞顶枕叶皮质线状高信号,均提示克雅病的可能。本例患者14-3-3蛋白为阴性,但检测到E196K的基因突变,最终证实为遗传型克雅病。因为14-3-3蛋白涉及信号转导、基因转录、细胞分化、发育、凋亡等生命活动[5],其对克雅病诊断的灵敏度为61%~95%[6]。但除克雅病外,14-3-3蛋白还见于多种神经系统变性疾病,如帕金森病[7]等。因此,14-3-3蛋白阳性只能作为克雅病临床诊断支持标准之一,不能作为确诊依据。
在临床工作中,当患者有DWI“花边征”、周期性三相波时,要考虑克雅病的可能性,但病例的最终临床确诊需要病理活检或朊蛋白基因检测。人类遗传性朊病毒疾病是由编码朊蛋白(prion protein,PrP)的基因PRNP突变引起的,该基因位于20号染色体的短臂[8]。PRNP中有60多个点突变或插入突变与人类遗传性疾病有关。在这些突变中,T188K、E200K和E196A是我国遗传型克雅病中最常见的突变。E196K突变在临床中相对少见,一项研究统计了2006-2020年200余例克雅病患者,其中E196K突变者仅5例[9]。E196K突变型克雅病发病年龄多在60~80岁,临床表现可能为抑郁症、失用、运动性缄默、定向障碍、睡眠障碍等多种形式,且存活时间也各不相同[10]。本例患者为64岁男性,以精神行为异常起病,有典型的头颅磁共振和脑电图表现,脑脊液14-3-3蛋白阴性,发病后临床症状迅速进展,且在发病后短时间内死亡,PRNP基因检测到E196K突变,最终诊断为E1961K突变的遗传型克雅病。目前我国较少有病理活检确诊的克雅病,因此基因检测尤为重要。遗憾的是,本例患者的直系亲属未进行基因检测,未得到家系患病情况。
克雅病临床症状复杂多样,且遗传型克雅病发病率低,对于有精神行为异常、头颅磁共振DWI表现为“花边征”的患者要高度警惕克雅病可能,及时完善基因的相关检查并明确诊断,减少漏诊、误诊及医源性感染。