血管内皮生长因子受体-2、成纤维细胞生长因子受体-1血清水平变化与ICU脑室出血患者疾病转归的关联性分析

张一丹，索美芳

(1.河南信合医院检验科，河南 信阳 465200；2.驻马店市中心医院检验科，河南 驻马店 463000)

脑室出血指脑室内或颅内血管破裂后血液进入脑室系统内形成的脑室内积血，通常病情较严重，需进入ICU进行治疗，尤其是重型脑室出血，可较早出现下丘脑和脑干症状，预后非常差[1]。脑室出血具有起病急、进展快、致残致死率高的特点，早期评估患者病情及疾病转归，对临床治疗具有重要指导作用[2]。相关研究[3]指出，血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）具有稳定血管的作用，参与新血管生成，与脑血管疾病的发生发展有关。此外，成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR-1）是一种血管源性生长因子受体，参与血管疾病的发生发展进程[4]。但VEGFR-2、FGFR-1在ICU脑室出血中的研究较少，因此本研究尝试探讨ICU脑室出血患者血清VEGFR-2、FGFR-1水平变化情况，并分析其与疾病转归的关联性。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年5月至2020年10月我院135例ICU脑室出血患者作为研究组，根据1∶1配对研究原则，另选同时间段内135例健康体检者作为对照组。研究组：女45例，男90例；年龄38～70岁，平均（53.78±7.18）岁；体质量指数（BMI）18.9～28.5 kg/m2，平均（23.91±2.01）kg/m2。对照组：女50例，男85例；年龄35～70岁，平均（51.92±8.45）岁；BMI 18.6～27.7 kg/m2，平均（23.55±2.07）kg/m2。两组性别、年龄、BMI比较，均无显著差异（P＞0.05）。

1.2 选例标准

1.2.1 纳入标准 ⑴符合脑出血诊断标准[5]的ICU脑室出血患者，并经头颅CT检查明确为脑室出血；⑵无颅脑创伤史、脑卒中史及头部手术史；⑶发病至治疗时间≤6 h；⑷患病前无神经系统疾病；⑸患者家属知晓本研究，已签署同意书。

1.2.2 排除标准 ⑴恶性肿瘤患者；⑵严重感染性疾病、自身免疫性疾病患者；⑶入院时深昏迷患者；⑷凝血功能障碍者；⑸严重心肺肝肾功能障碍者；⑹妊娠期、月经期或哺乳期女性。

1.3 方法 研究组患者入院后均参照《中国脑出血诊治指南(2019)》[5]进行治疗，治疗前采集外周静脉血3 ml，对照组于体检当天采集外周静脉血3 ml，离心处理后取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清VEGFR-2、FGFR-1水平，试剂盒分别购自上海远慕生物科技有限公司、南京信帆生物技术有限公司。治疗后随访1个月，统计患者预后情况，采用格拉斯哥预后量表（GOS）[6]评估预后，分值范围1～5分，评价标准：1分：死亡；2分：植物生存，仅伴有最小反应；3分：重度残疾，日常生活需要家属照护；4分：轻度残疾，可独立生活，需在家属保护下工作；5分：恢复良好，能正常生活。评分＜4分为预后不良，≥4分为预后良好。

1.4 观察指标⑴两组血清VEGFR-2、FGFR-1水平。⑵研究组不同预后患者的临床资料、治疗前血清VEGFR-2、FGFR-1水平，临床资料包括性别、年龄、BMI、出血类型、出血量、发病至治疗时间、合并症（高血压、糖尿病、高脂血症）。⑶分析ICU脑室出血患者预后的影响因素。⑷分析血清VEGFR-2、FGFR-1与ICU脑室出血患者GOS评分的关联性。

1.5 统计学方法 数据处理采用SPSS22.0软件，计数资料以例数描述，采用χ2检验，计量资料以平均数±标准差描述，两组间比较采用独立样本t检验，相关性分析采用Pearson相关系数模型，通过Logistic进行多因素回归分析，均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清VEGFR-2、FGFR-1水平 研究组血清VEGFR-2水平较对照组高，血清FGFR-1水平较对照组低（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清VEGFR-2、FGFR-1水平比较（±s）

表1 两组血清VEGFR-2、FGFR-1水平比较（±s）

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2.2 不同预后患者的临床资料、血清VEGFR-2、FGFR-1水平 经治疗，研究组135例ICU脑室出血患者中预后良好98例，预后不良37例。不同预后患者性别、年龄、BMI、出血类型、合并症比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；预后不良患者出血量较预后良好患者多，发病至治疗时间较预后良好患者长，血清VEGFR-2水平较预后良好患者高，血清FGFR-1水平较预后良好患者低（P＜0.05）。见表2。

表2 不同预后患者的临床资料、血清VEGFR-2、FGFR-1水平[（±s）/n（%）]

表2 不同预后患者的临床资料、血清VEGFR-2、FGFR-1水平[（±s）/n（%）]

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2.3 ICU脑室出血患者预后的影响因素 以ICU脑室出血患者预后作为因变量（预后良好赋值0，预后不良赋值1），将表1中差异有统计学意义指标作为自变量，参考研究组各指标均值进行分层，转化成二分类变量，以提高统计效率并使回归结果清晰，回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定a剔除=0.10，a入选=0.05。回归结果显示，出血量、发病至治疗时间、血清VEGFR-2及FGFR-1均为ICU脑室出血患者预后的影响因素（P＜0.05）。见表3。

表3 ICU脑室出血患者预后的影响因素分析

2.4 血清VEGFR-2、FGFR-1与GOS评分的关联性 经相关性分析，发现血清VEGFR-2水平与ICU脑室出血患者GOS评分呈负相关，血清FGFR-1水平与ICU脑室出血患者GOS评分呈正相关（P＜0.05）。见表4。

表4 血清VEGFR-2、FGFR-1与GOS评分的关联性

3 讨论

脑室出血是一种危重脑血管疾病，多继发于动脉瘤破裂、自发性脑出血之后，其发生与局部缺血缺氧密切相关，影响损伤区微血管重建。近年来，随着医疗技术水平的提高，脑出血患者的生存率得到一定改善，但存活患者致残率仍较高。对患者疾病转归情况进行早期预测,对于临床治疗方案的拟定以及节约医疗资源具有重要的临床价值[7]。

一直以来，血清学指标在脑血管疾病诊断、治疗及预后评估方面的作用备受临床重视，其检测便捷、结果可靠的优势，可为临床提供准确参考信息。本研究发现，ICU脑室出血患者血清VEGFR-2水平明显高于健康人群，提示VEGFR-2可能与ICU脑室出血的发生有关。VEGFR-2是血管内皮生长因子（VEGF）的受体，参与VEGF调控的信号传输,而VEGF被证实是血管生成最重要的因子[8]，且有研究[9]指出脑出血患者血清VEGF水平明显升高，且随着出血时间的延长、出血量的增多呈升高趋势。笔者认为，VEGFR-2可与VEGF特异性结合，发挥诱导新血管形成的作用，从而改变血管内皮增殖情况，影响ICU脑室出血患者血管新生及神经恢复过程，参与疾病的发生及发展。本研究还发现，ICU脑室出血患者血清FGFR-1水平呈异常低表达状态。FGFR-1是FGFR家族的主要成员之一，具有诱导细胞增生的作用，与血管形成及维持血管通透性密切相关。文献报道显示，FGFR-1在血管瘤中的表达明显上调，可通过影响PI3K/AKT信号通路调节血管瘤内皮细胞的生物学特性[10]。FGFR-1的活性受碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）的调控，而b-FGF具有保护创伤性脑损伤后血脑屏障的作用[11]。相关研究[12]证实，在脑室出血中b-FGF可能通过调控FGFR-1影响血管通透性及血管形成，从而在危重脑室出血发展中发挥抑制作用。笔者认为，随着血清VEGFR-2水平的升高，其诱导新血管形成的作用越强，机体为满足新血管形成上调b-FGF表达，其对FGFR-1调控作用增强，进而导致FGFR-1水平降低。本研究通过对比分析发现不同预后ICU脑室出血患者的血清VEGFR-2、FGFR-1水平存在明显差异，进一步通过多因素分析发现两种血清指标均为预后的影响因素，且与患者GOS评分间存在密切相关性。由此可见，ICU脑室出血患者血清VEGFR-2水平升高、FGFR-1水平降低，均会对预后带来不利影响，提示VEGFR-2、FGFR-1可能成为ICU脑室出血的治疗靶点，监测二者水平变化有助于指导临床开展针对性治疗，对改善患者预后具有一定临床意义。本研究结果还显示，出血量多、发病至治疗时间长均会增加患者预后不良发生风险，这已经是临床公认的结果，文中不再赘述。

综上可知，ICU脑室出血患者血清VEGFR-2明显升高，血清FGFR-1水平降低，二者变化均为ICU脑室出血患者预后的影响因素，且与患者预后密切相关，在评估患者疾病转归方面具有较高待开发价值。