吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的快速卫生技术评估*

吴逢波，孙闻续，蒋艾豆，刘颖，苏娜

(四川大学华西医院临床药学部，成都 610041)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一类原因不明、慢性进行性加重的纤维化性间质性肺炎，病变主要局限在肺部，老年人多见，临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、肺功能减退，预后很差。欧洲和北美的特发性肺纤维化发病率较高，亚洲的特发性肺纤维化发病率相对较低，中国暂无全国范围的流行病学研究[1-2]。尽管特发性肺纤维化发病率总体较低，但其治疗难度大、预后差，中位生存期仅为3～4年，造成严重的经济负担和社会影响。

特发性肺纤维化主要治疗手段包括药物治疗、非药物治疗、急性加重治疗和姑息治疗等，其中药物治疗包括吡非尼酮、尼达尼布、抗酸药物、N-乙酰半胱氨酸等[3-4]。吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性，推荐用于轻中度肺功能障碍的特发性肺纤维化患者的治疗。本研究拟采用快速卫生技术评估方法[5]对吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的有效性、安全性和经济性进行评价，为临床和决策者提供科学信息和决策依据。

1 资料与方法

1.1纳入和排除标准

1.1.1有效性和安全性评价 ①研究对象为特发性肺纤维化患者。②干预措施：吡非尼酮单药或联用其他常规治疗药物，剂量和疗程不限。③对照措施：安慰剂、其他对照药单药或联用其他常规治疗药物，剂量和疗程不限。④结局指标：有效性指标包括用力肺活量变化、用力肺活量占预测值百分比下降值、无疾病进展生存时间、6 min步行距离、急性发作次数、死亡等，安全性指标为不良事件发生率。⑤研究类型：卫生技术评估报告、系统评价/Meta 分析。排除重复发表的文献，干预措施或对照措施不符的文献、研究类型不符的文献、无法获取全文或进行数据得取的摘要、会议摘要。

1.1.2经济性评价 纳入评价吡非尼酮对比安慰剂或其他对照药治疗特发性肺纤维化的经济学研究，排除重复发表的文献，干预措施或对照措施不符的文献、研究类型不符的文献、无法获取全文或进行数据得取的摘要、会议摘要。

1.2检索策略 计算机检索Pubmed、Embase 和the Cochrane Library等英文数据库，中国知网(CNKI)、万方数据库和重庆维普(VIP)等中文数据库，以特发性肺纤维化、吡非尼酮、idiopathic pulmonary fibrosis、IPF、Pirfenidone等进行检索。同时检索国际卫生技术评估机构网络(international network of agencies for health technology assessment，INAHTA)、美国卫生保健与质量研究局(agency for healthcare research and quality，AHRQ)、加拿大药物卫生技术局(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH)、英国国家健康研究所(National Institute for Health Research，NIHR)、卫生技术评估国际联盟(Health Technology assessment international，HTA i)、英国国家健康与临床卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)等各大卫生技术评估网站。检索时限均从建库至2019 年10 月。语种限定为中文和英文。

1.3文献筛选、资料提取和质量评价 由两位评价者按纳/排标准独立进行文献筛选和数据提取，必要时联系原文献的作者，两位研究者对文献数据提取采用交叉核对，如遇分歧通过讨论或请第三位研究者协助解决。数据提取内容包括纳入研究的基本特征及结果，如研究时间、人群特征、样本量、干预措施、对照措施、结局指标、结果和结论等。采用国际卫生技术评估组织协会制定的HTA checklist 对卫生技术评估报告进行质量评价；采用AMSTAR II 量表对系统评价/Meta 分析进行质量评价；采用CHEERS 量表对经济学研究进行质量评价。

1.4数据处理 对纳入的卫生技术评估报告、系统评价/Meta 分析和药物经济学研究，采用定性描述性分析汇总研究结论。统计学检验水平为α=0.05。

2 结果

2.1文献检索结果 初检出文献2 720篇，仔细阅读题名、摘要及全文后，排除非随机对照研究、动物实验、重复文献、不符合纳入标准的文献等，最终纳入符合标准的研究16个，其中卫生技术评估报告2 篇，系统评价/Meta分析12 篇，药物经济学研究2 篇[6-21]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的基本特征和文献质量 纳入的2篇卫生技术评估报告分别来自英国国家健康研究所和英国国家健康与临床卓越研究所，纳入的12篇系统评价/Meta分析有3篇来自中国，纳入的2篇经济学研究分别来自英国和法国[6-21]。各项研究的基本特征见表1～3。文献总体质量良好。

表1 纳入的HTA报告的基本特征

2.3有效性指标

2.3.1用力肺活量变化 纳入的2篇HTA[6-7]和5篇Meta 分析[9，12，16-18]均显示，吡非尼酮组用力肺活量下降值显著低于安慰剂组，差异有统计学意义。纳入的1篇Meta分析[12]显示，吡非尼酮组用力肺活量下降值与尼达尼布、N-乙酰半胱氨酸组比较差异无统计学意义。纳入的1篇Meta 分析[16]显示，间接对比表明尼达尼布组用力肺活量下降值低于吡非尼酮组[OR=0.67，95%CI(0.51，0.88)]。

表2 纳入的系统评价/Meta分析的基本特征

表3 纳入经济学研究的基本特征

2.3.2用力肺活量占预测值百分比下降值 纳入的2篇HTA[6-7]和6篇Meta分析[10-13，15，17]均显示，吡非尼酮组用力肺活量占预测值百分比下降值显著低于安慰剂组，差异有统计学意义。纳入的3篇Meta分析[11-13]显示，吡非尼酮组用力肺活量占预测值百分比下降值与尼达尼布组比较差异无统计学意义。纳入1篇Meta分析[12]显示，吡非尼酮组用力肺活量占预测值百分比下降值低于N-乙酰半胱氨酸组，差异有统计学意义。

2.3.3无疾病进展生存时间 纳入的2篇HTA[6-7]和1篇Meta 分析[10]显示，吡非尼酮组无疾病进展生存时间长于安慰剂组，差异有统计学意义。

2.3.46 min步行试验 纳入的1篇HTA[6]显示，吡非尼酮延长6 min步行距离效果优于安慰剂组。纳入的另1篇HTA[7]显示，在Capacity study 006 研究中，吡非尼酮延长6 min步行距离效果优于安慰剂组，差异有统计学意义(P=0.000 9)，但在Capacity study 004 研究中，吡非尼酮延长6 min步行距离效果和安慰剂比较差异无统计学意义(P=0.171)。纳入的1篇Meta分析[10]显示，吡非尼酮延长6 min步行距离效果优于安慰剂组，差异有统计学意义[RR=0.74，95%CI(0.64，0.86)，P<0.01]。

2.3.5急性发作 纳入的1篇HTA[6]显示，尽管不同研究对急性发作定义不同，但总体看来，吡非尼酮减少急性发作次数与安慰剂比较差异无统计学意义[OR=0.62，95%CI(0.29，1.39)]，吡非尼酮减少急性发作次数和尼达尼布比较差异无统计学意义[OR=1.14，95%CI(0.41，3.44)]。纳入的另1篇HTA[7]显示，纳入的2项研究结论并不一致，其中一项显示吡非尼酮减少急性发作次数优于安慰剂，差异有统计学意义(P=0.003)，另一个研究显示吡非尼酮减少急性发作次数与安慰剂比较差异无统计学意义。纳入的2篇Meta 分析[10，16]显示，吡非尼酮减少急性发作次数与安慰剂比较差异无统计学意义。纳入的1篇Meta 分析[11]显示，吡非尼酮减少急性发作次数和安慰剂比较差异无统计学意义[OR=0.77，95%CI(0.26，2.28)]，吡非尼酮减少急性发作与尼达尼布比较差异无统计学意义[OR=0.39，95%CI(0.00，15.53)]。

2.3.6死亡率 纳入的1篇HTA[6]显示，在第52周和72周，吡非尼酮组全因死亡率与安慰剂组、尼达尼布组比较差异无统计学意义[HR=0.87，95%CI(0.44，1.72)]。纳入的4篇Meta 分析[8，10，12，16]显示，吡非尼酮组的全因死亡率、呼吸系统相关死亡率均显著小于安慰剂组，且差异有统计学意义。纳入的另1篇Meta 分析[13，18]显示，吡非尼酮组全因死亡率与呼吸系统相关死亡率和安慰剂组比较差异无统计学意义。纳入的2篇Meta 分析[13-14]显示，吡非尼酮组全因死亡率与呼吸系统相关死亡率和尼达尼布组差异无统计学意义。纳入的1篇Meta 分析[13]显示，吡非尼酮组呼吸系统相关死亡率显著小于N-乙酰半胱氨酸联用硫唑嘌呤组，但纳入的另1篇Meta 分析[12]显示，吡非尼酮组全因死亡率与N-乙酰半胱氨酸组无显著性差异。纳入的1篇Meta 分析[14]显示，吡非尼酮组全因死亡率与西地那非组比较无显著性差异[OR=0.44，95%CI(0.08，2.28)]。

2.4安全性结局 纳入的1篇HTA[7]显示，吡非尼酮与安慰剂的不良反应总发生率相近，只是某些特殊类型如胃肠道反应、光敏反应稍高。纳入的7篇Meta 分析[9-11，14，17-19]显示，吡非尼酮和安慰剂比较，并不增加严重不良反应危险。

2.5经济性评价 纳入的1篇HTA[6]显示，从英国国家医疗服务体系和社会福利角度分析，吡非尼酮和安慰剂比较的成本效益评估有相当大的不确定性，主要是由于治疗效果持续时间和模型中停止规则不确定。纳入的1篇HTA[7]显示，从英国国家医疗服务体系和社会福利角度分析，在WTP为30 000欧元/QALY 的情况下，吡非尼酮与基础支持治疗比较没有优势(ICER：190 146欧元/QALY)，尼达尼布与基础支持治疗比较没有优势(ICER：132 146欧元/QALY)，但从数据上看，尼达尼布的成本效果优于吡非尼酮。纳入的1篇药物经济学评价[20]显示，在法国，尼达尼布治疗效果优于吡非尼酮，但价格要更低，因此尼达尼布比较于吡非尼酮更具有成本效果比。同时，纳入的另1篇药物经济学评价[21]显示，在英国，尼达尼布比较于吡非尼酮更具有成本效果比。

3 讨论

吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗纤维化和抗氧化作用，治疗特发性肺纤维化的机制尚未完全明确，考虑其发挥对促炎细胞因子及促纤维化细胞因子的抑制作用，延缓肺部组织的纤维化，同时通过对自由基的清除、氧化应激的减轻及脂质过氧化的抑制，缓解特发性肺纤维化患者的临床症状[17，22]。

本研究结果表明，有效性方面，在用力肺活量下降值、用力肺活量占预测值百分比下降值、无疾病进展生存时间方面，吡非尼酮优于安慰剂，差异有统计学意义；在6 min步行距离方面，多数研究显示吡非尼酮优于安慰剂，差异有统计学意义；急性发作次数方面，多数研究显示吡非尼酮与安慰剂差异无统计学意义；死亡率方面，多数研究显示吡非尼酮死亡率小于安慰剂，差异有统计学意义。在用力肺活量下降值、用力肺活量占预测值百分比下降值、减少急性发作次数、死亡率方面，吡非尼酮和尼达尼布比较差异无统计学意义。安全性方面，吡非尼酮和安慰剂的不良反应总发生率相近，只是某些特定不良反应发生率高于安慰剂。纳入的经济学研究在英国和法国开展，吡非尼酮比较于安慰剂没有成本效果优势，比较于尼达尼布也没有成本效果优势。

综上所述，根据本研究的评估，吡非尼酮治疗特发性肺纤维化具有良好的有效性和安全性，但是由于药物经济学研究主要在英国和法国开展，其成本和国内可能存在较大差异，因此国内有必要对吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的经济性进行评价。