156 570例住院患者药物性肝损伤信息化主动监测研究*

孔祥豪，郭代红，姚翀，杨鸿溢，刘思源，于承暄，朱雨

(1.中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853；2.重庆医科大学药学院，重庆 400016)

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)作为一种排他性诊断疾病，诊断时首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度[1]。急性DILI患者大多预后良好，但也有部分患者病情会不断进展，严重的会导致肝衰竭甚至死亡。美国食品药品管理局(FDA)建议使用Hy's法则(Hy's Law)来评估可能发生的严重DILI，在临床试验中是识别严重肝毒性信号最常用的方法[2]。不同药物的DILI发病率不同，临床前研究不确定能发现某些药物的严重肝毒性，因此，对上市后的药品肝风险信号进行系统的收集和评估同样至关重要。本研究利用自主研发的“医疗机构药物不良事件主动监测与智能评估警示系统-Ⅱ”(ADE active surveillance and assessment system-Ⅱ，ADE-ASAS-Ⅱ)研究住院患者中的DILI发病率及相关药品分布情况，应用Hy's法则确定严重患者并进行流行病学统计分析。

1 资料与方法

1.1资料收集方法 使用“ADE-ASAS-Ⅱ”进行生化学诊断标准设置，并自动监测2019年1月1日—12月31日期间解放军总医院第一医学中心住院患者电子医疗信息，纳入标准采用国际严重不良反应协会(iSAEC)2011年版标准[3]，其具体设置为满足以下任一条件即可：①丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥5×正常值上限(upper limit of normal value,ULN)；②碱性磷酸酶(ALP)≥2×ULN；③ALT≥3×ULN且总胆红素(T-BiL)≥2×ULN。依照国家《药品不良反应报告和监测管理办法》中五项判定标准，参阅电子病历信息对系统报警疑似DILI病例逐一人工评价，并使用RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)逐一评分。排除标准为病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝癌、恶性肿瘤肝转移等非药物原因导致的肝功能异常。对ALP≥2×ULN的患者首先排除骨病引起的ALP升高，重点关注伴有5′-核苷酸酶或γ-谷氨酰转肽酶(GGT)升高的患者。≥6分患者直接认定为DILI，3～5分患者由两名研究者结合患者病历以及疾病进展情况再次评价，结果一致的认定为阳性，<3分直接排除，回顾性分析DILI病例的发生情况及临床特征。患者的纳入情况详见图1。

图1 2019年DILI患者纳入流程

1.2DILI分型标准 根据国际医学组织理事会(cfouncil for International Organization of Medical Sciences，CIOMS)新修订的判断标准把DILI分为三种类型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型肝损伤，具体如下：①肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，且R≥5；②胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

1.3严重病例判断标准 根据Hy's法则将DILI患者分为严重及一般DILI病例。Hy's法则的定义为：在排除胆汁淤积、胆红素相关疾病或其他病因后，血液中ALT≥3×ULN同时T-BiL≥2×ULN[5]，满足Hy's法则的患者有10%的死亡率或移植率。符合标准的为严重患者，不满足标准的DILI患者为一般患者，总体DILI患者为严重患者与一般患者之和。

1.4统计学方法 数据分析采用Microsoft EXCEL2019及SPSS20.0版统计软件进行分析。DILI的发病率计算方法为DILI患者÷指标以及病例完整的住院患者。患者的一般情况使用描述性分析，分类变量采用百分比以及95%置信区间(CI)进行统计，连续变量使用均值以及四分位数(Q1，Q3)进行描述。符合Hy's法则患者与一般DILI患者比较时，满足正态分布的使用t检验，偏态分布采用Mann-Whiteney U检验，检验标准为0.05。

2 结果

2.1概况 全年收治患者201 299例次，ALT、ALP、T-BiL相关指标完整患者156 570例次，系统报警疑似DILI患者7 777例、8 437例次。人工逐一评价后最终确定的DILI患者480例，499例次，DILI发病率为0.32%；死亡24例(4.81%)。其中肝细胞损伤型264例次(52.91%)，胆汁淤积型160例次(32.06%)，混合型75例次(15.03%)。患者基本信息见表1。患者的潜伏期最小为1 d，最大>365 d，平均潜伏期10.38 d，<5 d患者183例次，>90 d患者仅有6例次，62.12%患者集中在5～90 d。患者平均住院时间为32.79 d，患者的用药潜伏期及住院时间的分布情况见图2。

表1 DILI患者的一般情况

图2 DILI患者的住院时间及潜伏期分布情况

2.2药物分布情况 药物分类参考《新编药物学》第18版，共有163种药物被评价为第一怀疑药物，涉及抗感染药、抗肿瘤药、非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)等15个药物类别，具体分布见表2。其中抗感染药占比最大(44.69%)，主要品种为头孢菌素、抗真菌药和合成抗菌药，抗感染药物详细分类见表3。具体品种以头孢哌酮数量最多，其次为伏立康唑和美罗培南，≥5例次怀疑药物见表4。

表2 DILI患者疑似药物种类

表3 DILI患者中抗感染药物分类统计

表4 DILI患者中怀疑药物累计≥5例次分布情况

2.3Hy's法则对比结果 符合Hy's法则的DILI患者114例次，其药物分布情况与总体DILI有所不同，表5展示了相应怀疑药物。死亡患者10例，死亡率达8.77%，见表5。将符合Hy's法则的患者与一般DILI患者的信息对比发现，符合Hy's法则的患者住院时间更长(39.35 d比30.86 d，P=0.026)，年龄相对偏高(56.32岁比49.35岁，P=0.005)，死亡患者占比偏多(P=0.036)。两组患者在BMI(P=0.996)、性别(P=0.154)等一般情况差异无统计学意义，见图3。

图3 符合Hy's法则患者与一般患者箱式图

表5 符合Hy's法则患者的怀疑药物及死亡分布

3 讨论

3.1DILI发病率的研究分析 有研究发现在欧美一般人群中DILI的发病率在1/100 000～20/100 000[1，6-7]，中国大陆地区人群的发病率为23.80/100 000[8]。本研究结果显示住院患者的DILI发病率为0.32%，低于瑞士的1.4%[9]，美国的0.7%[10]。分析可能有药物利用的差异，如抗结核药物在本研究中有2例(0.4%)，而在瑞士研究中占比约为5%[9]，纳入标准不同、不同人种患者的药物耐受性不同、以及住院/门诊患者的占比不同等影响因素导致了结果差异。本研究采用了iSAEC标准，因其比较DILI协作网(DILI Network，DILIN)及国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)的标准，可以对早期DILI及时干预、且人工评价工作量适中[11]。本研究显示鉴于DILI较低的发病率，借助信息化技术开展主动监测进行大样本人群的疑似病例初筛，能够极大的减少后期人工评估甄别的工作量，研究高效低耗且所得结果精准。

3.2相关药物利用分析

3.2.1抗感染药物利用分析 近年来，许多前瞻性以及回顾性研究显示，抗感染药物是导致DILI的最主要药物[12]。这与相关药物的药理作用、患者的基因型表现以及肝功能情况有关，也源于抗生素的临床广泛使用。美国DILIN的文章认为虽然头孢菌素使用量很大，但与肝毒性相关的很少[13-15]。本研究中头孢菌素类在所有的抗感染药物中排名第一，12.02%的DILI患者第一怀疑药物与头孢菌素有关。其主要原因可能源于头孢哌酮的使用，共25例头孢哌酮，是怀疑数量最多的药物，但是该药并未在美国上市。不同地区不同药物利用导致了DILI的溯源差异，因此不同地区的DILI流行病学调查结果比较，应结合考虑各自的用药特点分析。

3.2.2抗肿瘤药物利用分析 抗肿瘤药物仅次于抗感染药物，以异环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等化疗药物为主。抗肿瘤药物相关DILI的发病率在不同的癌症患者中差距很大，在肺癌、乳腺癌和胃癌的患者中发病率从1%～31%[16-17]。虽然抗肿瘤药物出现的频数较多，但满足Hy's法则可能导致严重后果的病例仅有2例。YOOD等[17]也发现在癌症化疗患者中符合Hy's法则的仅为0.07%，很少有癌症患者用药后发生严重的DILI。

3.2.3非甾体抗炎药利用分析 排名第三的NSAIDs药物中，氟比洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸钠及赖氨匹林是主要的代表药物。该类药物相关DILI病例占10.22%，与发达国家研究结果10%相同[6，18-21]。其中20例患者满足Hy's法则，仅次于抗感染药物，2例患者最终死亡(10%)，完全符合Hy's法则的死亡率预测。提示住院患者使用NSAIDs时应密切监测肝功能，门诊患者则应定期就诊监测或随访。布洛芬被认为是肝毒性方面最安全的NSAIDs之一，但也有研究认为虽然布洛芬导致DILI的报告数较少，但可能导致非常糟糕的临床结局。本研究中仅有一例患者主要怀疑药物是布洛芬，住院期间其ALT达到了5.7×ULN，T-BiL达到4.2×ULN，满足Hy's法则，肝脏受损严重，因此长期使用布洛芬也需要注意其严重的肝毒性。

3.3Hy's法则的应用分析 肝脏具有强大的排泄胆红素能力，但当某种药物对肝脏的损伤足够大并出现胆红素淤积，则意味着损伤严重，且可能有潜在的致命后果，有报道满足Hy's法则患者有10%的死亡率或移植率[22]。本研究中25.39%的DILI患者符合Hy's法则，其预后统计显示，8.77%的患者在住院期间死亡，死亡的主要原因是原患疾病加重。肝功能衰竭虽然不是导致死亡的主要因素，但都加快了原患疾病的进展，是导致患者死亡的原因之一。对比两组患者，符合Hy's法则患者病情进展更为迅速，死亡率是另一组的2.42倍，具有潜伏期较短，结局严重的特点，临床出现T-BiL快速升高时建议立即停止相关肝毒性药物的使用。Hy's法则与RUCAM量表均可以评估DILI，而且Hy's法则主要侧重于可能致命的DILI，适用上市前试验以及临床评估患者的严重程度，RUCAM量表作为全面的DILI诊断工具，不仅可以评估Hy's法则中严重患者，还可以发现一般的DILI患者。高龄可能是DILI的危险因素，RUCAM量表中超过55周岁患者DILI风险增加，本研究表明年龄可能不仅仅与DILI的发生有关，也与DILI的严重程度正相关，符合Hy's法则的患者年龄分布更高，高龄患者合并的基础疾病较多，在用药后更容易导致肝功能受损，胆红素淤积。由于病情的加重，住院时间也相应的延长，平均达到了39.3 d。有研究显示通过实施风险管理计划及用药后定期监测，波生坦片发生严重风险患者明显减少，这表明监测计划可以一定程度上减轻风险[2]。符合Hy's法则对判断患者预后意义较大。使用该有必要用于药品上市后研究与风险监测计划，建议临床重点关注ALT伴T-BiL升高的患者，以减少DILI风险的发生。

4 结束语

本研究是基于ADE-ASAS-Ⅱ系统的真实世界研究，样本量较大。使用该系统极大减少初筛工作量，所得结果可反映真实的住院患者DILI发病率以及药品分布，对临床用药具有一定参考意义。DILI在我院发病率约为0.32%，抗感染药物、抗肿瘤药物以及非甾体抗炎药排名较高，应用时需注意其肝毒性。符合Hy's法则的患者具有年龄偏高，住院时间长以及死亡率较高的特点，对用药后ALT伴T-BiL升高的情况临床需要重点关注。