度普利尤单抗联合糖皮质激素治疗大疱性类天疱疮：国内首报并文献复习

杨璐，曾跃平，晋红中

大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP)是一种主要累及老年人的自身免疫性大疱病，严重影响患者的生活质量及生存率[1-2]。临床特征为紧张性的水疱、大疱，疱壁较厚不易破，尼氏征阴性，通常伴有显著的瘙痒。组织病理表现为表皮下疱，疱液中可见较多嗜酸性粒细胞。直接免疫荧光可见以IgG和/或补体C3为主的免疫复合物在基底膜带线状沉积[3]。BP的传统治疗主要依赖于系统性糖皮质激素和免疫抑制剂，其作用机制为非特异性的抑制体内炎症反应及抗体生成[1]。

度普利尤单抗(dupilumab)为针对IL-4和IL-13共有受体IL-4Rα亚单位的重组全人源单克隆抗体，能够阻断IL-4和IL-13下游信号转导，缓解由Th2细胞介导的疾病[4]。该药2017年首先被美国FDA批准用于局部药物治疗病情控制不佳的成人中重度特应性皮炎患者。2020年6月我国国家药品监督管理局批准度普利尤单抗注射液(商品名达必妥®，赛诺菲公司)用于治疗成人中重度特应性皮炎。此外，度普利尤单抗还被探索性地应用于多种瘙痒性疾病，包括结节性痒疹、肛周及生殖器瘙痒、汗疱疹、钱币状湿疹、光敏性皮炎及变应性接触性皮炎等[5]。近年来，IL-4/13信号通路被报道在BP发病中发挥重要作用，这为使用度普利尤单抗治疗BP奠定了理论基础。国外已有度普利尤单抗(单药或联合其他药物)治疗BP的报道，但查阅文献，发现国内还未有度普利尤单抗治疗BP的报道。本文报道1例度普利尤单抗治疗BP的临床资料，并复习国外相关文献，总结度普利尤单抗治疗BP的临床经验。

1 资料与方法

1.1 文献检索和病例纳入标准

为总结国内外文献中符合度普利尤单抗治疗BP的病例，根据如下标准选择拟纳入病例：(1)有BP典型的厚壁水疱；(2)有BP组织病理证据：包括皮损处HE染色下富含嗜酸性粒细胞的表皮下疱或皮损周边正常皮肤直接免疫荧光所示的IgG和/或补体C3在基底膜带线状沉积；(3)ELISA法检测出抗BP180或BP230抗体；3项中满足(1)+(2)或(1)+(3)可纳入本项研究。

搜索策略：用“bullous pemphigoid [All fields]” OR “pemphigoid [All fields]” AND “dupilumab [All fields]” OR “dupixent [All fields]” OR “IL-4 [Title/Abstract] AND “treatment [Title/Abstract]”在PubMed网站在线检索相关英文文献。以“大疱性类天疱疮”和“度普利尤单抗”或“达必妥”作为检索词，在“中国知网”、“万方数据库”联合检索相关中文文献。选择符合纳入标准的病例进行总结与分析。

1.2 研究方法

回顾性分析包括本文报道病例在内的15例度普利尤单抗治疗BP病例的临床特点、治疗效果及不良反应。

2 结果

2.1 病例资料

患者，男，42岁，前胸、双大腿红斑伴瘙痒1月余，自行服用中药后皮损泛发加重，表现为躯干、四肢多发红斑、丘疹，瘙痒明显，并于双手、双足部出现大小不一的厚壁水疱、大疱，疑诊“湿疹”入住皮肤科病房。既往史：高血压、糖尿病、银屑病病史。入院查体：躯干、四肢、双手足多发红斑、丘疹，部分可见渗出、结痂；双手足、双上肢多发厚壁水疱、大疱，直径0.3～3 cm，疱壁紧张，尼氏征阴性(图1A,B)；眼、口腔、会阴黏膜未受累；双小腿胫前及双膝周围数个境界清楚的红色斑块，角化明显、上覆白色鳞屑(图2A)。辅助检查：血常规示嗜酸性粒细胞绝对值3.94×109/L，血清总IgE大于5 000 kU/L，抗BP180抗体为86 U/mL；右前臂水疱处环钻活检组织病理示表皮下大疱形成，疱内富含嗜酸性粒细胞(图3A)；右前臂红斑处环钻活检送检直接免疫荧光示IgG及C3沿基底膜带线状沉积。取左小腿处红色斑块送检皮肤组织病理示表皮角化不全，棘层规则增厚，皮突延长，真皮乳头上延，真皮乳头血管迂曲扩张，血管周围嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润(图3B)。根据患者临床表现、组织病理、免疫荧光病理及实验室检查，最终诊断为BP合并银屑病。治疗：予患者甲强龙40 mg每天一次静脉输液治疗6 d，患者每日新发水疱仍大于10个，瘙痒仍较明显，结合患者既往有代谢性疾病及银屑病病史，激素加量有相对禁忌。经查阅文献，目前生物制剂已有应用于BP的报道，特别是在系统性糖皮质激素控制不佳的病例中能够使患者较快达到临床缓解，有助于激素减量。这些生物制剂包括利妥昔单抗、奥马珠单抗及度普利尤单抗[6-7]。其中利妥昔单抗与奥马珠单抗文献报道的不良反应发生率分别在24%及20%[6]，而使用度普利尤单抗的患者目前还没有不良反应的报道[7-8]。与患者充分沟通病情、治疗预期及经济条件后，患者决定使用度普利尤单抗进一步治疗。在取得患者的知情同意后，遂在每日甲强龙40 mg静脉输液的基础上联合度普利尤单抗600 mg予患者皮下注射1次，此后每周300 mg皮下注射(共2次)治疗。患者在首剂注射后第2天即无新发水疱，原有水疱不再增大、逐渐干涸结痂(图1C,D)，瘙痒在首剂治疗后1周基本得到完全控制。此外，患者小腿银屑病样皮损处予外用卡泊三醇倍他米松软膏后鳞屑显著减少、斑块变平(图2B)，考虑治疗有效，患者出院时激素减量为每日口服甲泼尼龙(美卓乐)28 mg。出院后1周门诊随访，患者原水疱结痂脱落、皮损愈合，无新发红斑、水疱(图1E,F)，遂再次予度普利尤单抗300 mg皮下注射，并将甲泼尼龙(美卓乐)减量至每日24 mg口服，目前仍在随访中。

图 1 患者双上肢红斑、大疱使用度普利尤单抗治疗前后对比Fig 1 Erythema and bullae on both upper extremities before and after treatment with dupilumabA～B:入院时双上肢红斑、大疱；C～D:度普利尤单抗600 mg皮下注射一次后红斑消退、水疱干涸结痂；E～F:度普利尤单抗皮下注射3次后结痂脱落、皮损愈合

图 2 患者双下肢银屑病样皮损治疗前后对比Fig 2 Psoriasis-like lesions on both lower extremities before and after treatmentA:入院时双下肢红色斑块、上覆较多白色鳞屑；B:出院时双下肢斑块变平、鳞屑减少

图 3 患者皮肤活检组织病理Fig 3 Histopathological examinations of skin biopsies from upper and lower extremities of the patientA:取自患者右前臂水疱处, 低倍镜示表皮下水疱(HE染色，标尺=500 μm);B:取自患者左小腿银屑病样皮损处,低倍镜示融合性角化不全、棘层规则增厚、真皮乳头水肿(HE染色，标尺=500 μm)

2.2 文献总结

2.2.1 文献检索结果

本研究在PubMed在线数据库共检索出7篇英文文献，包括病例系列回顾及病例报道，符合纳入标准的文献3篇[2, 7-8]，其中1篇病例有重复报道。上述文献中诊断BP且使用度普利尤单抗治疗的病例共14例。在中文数据库中未检索出相关中文文献。现将文献中报道的14例BP患者联合本例患者共15例进行总结。

2.2.2 临床特征

15例患者的平均年龄为75岁，中位年龄为78岁，其中男女患者比例为2∶1，疾病发病至使用度普利尤单抗的平均病程为23月。除其中1例患者因并发症使用传统系统性治疗受限而在初始治疗时即选用度普利尤单抗外，其余14例均在治疗前使用过不同的系统治疗。患者在启动度普利尤单抗治疗前的平均系统治疗为2.4种，其中包括系统性糖皮质激素、免疫抑制剂(甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤)、抗炎治疗(多西环素、烟酰胺)、静脉注射免疫球蛋白及生物制剂(利妥昔单抗、奥马珠单抗)(表1)。

2.2.3 治疗效果

文献中度普利尤单抗治疗BP的用法不统一，多数患者参照度普利尤单抗在治疗特应性皮炎中的用法(首剂600 mg 皮下注射，此后隔周300 mg皮下注射)。部分患者根据病情需要提高了用药频次，其中3例患者采取首剂后每周300 mg的用法(包括本文报道病例)，1例患者因主诉在每次注射后12 d时瘙痒复发因而在用药3个月后将用药频次提高为每12天注射一次。合并用药方面，其中6例患者为度普利尤单抗单药治疗，其余患者均联合其他系统性治疗(表1)。

表1 度普利尤单抗治疗BP患者的临床特征Table 1 Clinical characteristics of BP patients treated with dupilumab

目前国内尚无大疱性类天疱疮的疗效评判共识，本研究参考国际BP专家小组的建议[9]及一项度普利尤单抗治疗BP的多中心病例回顾研究[7]，定义疾病完全缓解为用药后至最后一次随访，患者无新发水疱、大疱，原有疱液干涸结痂、皮损痊愈，瘙痒消失；部分缓解为临床资料记录的皮损或瘙痒缓解但未达到完全缓解的标准。在15例度普利尤单抗治疗BP的病例中仅有1例53岁女性患者因连续用药8周病情无缓解而停止了继续用药外，其余14例患者均有不同程度的缓解，包括完全缓解9例、部分缓解5例。对完全缓解及部分缓解的病例进行亚组分析，完全缓解组比部分缓解组患者的年龄更低[(75±14) 岁vs. (81±10)岁]、男性患者比例更低(均为5例，55.6%vs. 100%)、给药频率大于隔周注射的比例更高(分别为4例和0例，44.4%vs. 0)。

2.2.4 不良反应

度普利尤单抗在临床试验中报道的常见不良反应包括注射部位反应、结膜炎、眼部瘙痒、睑缘炎、口腔疱疹、头痛及嗜酸性粒细胞增多症等[7]。本文总结的15例患者中均未出现上述不良反应或其他不良反应记录。

3 讨论

大疱性类天疱疮是一种自身免疫性表皮下大疱病，其发病机制主要为机体产生针对BP180或BP230的自身抗体，沉积在基底膜的半桥粒结构上，破坏其完整性，从而导致真表皮裂隙及表皮下疱形成。BP的传统治疗主要依赖于系统性糖皮质激素。然而BP好发人群为老年人，相当一部分患者同时合并高血压、糖尿病及神经精神类疾病[2]，大剂量糖皮质激素用于老年人风险较高。据报道，免疫抑制剂、抗生素、氨苯砜、利妥昔单抗、奥马珠单抗、血浆置换也有一定疗效，与激素合用有助于激素减量，但仍有部分患者对多种系统治疗抵抗[6,10]。

BP常合并外周血嗜酸性粒细胞及血清IgE升高，组织病理可见BP的疱液中有较多嗜酸性粒细胞浸润[11]。有研究表明在BP患者的血清中可检测到针对BP180的IgE亚型自身抗体，其滴度与疾病活动度相关，可能的机制为IgE自身抗体通过激活IL-4/13炎症通路而调节Th2细胞功能，介导Th1/2平衡向Th2炎症偏移[12]。Th2相关炎症因子及趋化因子在BP早期皮损中呈高表达，包括IL-4、IL-5、eotaxin、CCL-13、CCL-18[12-13]。BP患者血清中CCL-18滴度是健康对照的1.84倍，且其滴度与患者的临床评分线性相关，而患者疱液中的滴度甚至更高，为其自身血清滴度的5倍，表明BP患者以Th2炎症为主介导的发病机制[13]。Th2细胞激活可进一步刺激B细胞增殖并产生自身抗体，同时可促进免疫球蛋白向IgG4亚型及IgE亚型转换，促进肥大细胞脱颗粒，激活并驱化嗜酸性粒细胞[14]。嗜酸性粒细胞又可通过IL-4/5/13通路反过来促进T细胞向Th2细胞分化，从而形成正反馈维持患者体内的高炎症状态[12]。

度普利尤单抗是一种全人单克隆IgG4 型抗体，可特异性结合IL-4和IL-13受体复合物共同的 IL-4Rα 亚单位而抑制IL-4/13信号通路，打破 Th2细胞及嗜酸性粒细胞相互促进形成的正反馈环，在特应性皮炎、泛发性湿疹、变应性接触性皮炎、斑秃、慢性荨麻疹、嗜酸性环形红斑、Ofuji毛囊炎等多种免疫介导的皮肤炎症性疾病中均有一定疗效[4]。本文从BP的发病机制出发，结合患者既往治疗及并发症等临床特点，在1例年龄相对较轻的BP患者中使用度普利尤单抗联合系统性糖皮质激素治疗并取得了良好疗效，实现了激素的快速减量(3周内将激素从每日泼尼松当量50 mg减至30 mg)。同时，本文总结了既往文献及本例报道共15例度普利尤单抗治疗BP患者的临床特征、疗效及不良反应。15例患者中13例为复发难治病例，既往曾用多种系统性治疗疾病控制不佳。在使用度普利尤单抗治疗后，9例患者的皮损及瘙痒得到完全缓解，5例患者得到部分缓解，仅1例患者在随访期内无临床疗效。亚组分析提示完全缓解组相比部分缓解组患者的平均年龄更低、男性患者更少、给药频率更高。尽管两组之间缺乏统计学差异，可能是由于本研究病例数较少两者之间的差异还未完全展现出来，但这为后续前瞻性队列研究设计提供了有意义的参考。

本研究存在一定局限性：(1)由于BP的发病率较低，国内尚无其疗效评价共识。本文参考国际BP专家小组的建议及一项度普利尤单抗治疗BP的病例系列研究，并结合所在研究单位多年治疗BP的临床经验设置了本研究中的疗效评价标准，可能存在偏倚；(2)本研究属于回顾性研究，缺乏对照及研究终点；(3)样本量较小。

综上，本文报道国内首例度普利尤单抗成功治疗BP患者的经验，并通过文献总结表明度普利尤单抗在BP治疗中疗效佳、不良反应小、有助于激素快速减量的特点，有良好的应用前景。该药治疗BP的疗效、具体给药方案及不良反应仍需随机对照试验进一步明确。