胺碘酮联合美托洛尔治疗心律失常患者的临床研究进展

刘华伟

天津市蓟州区人民医院高血压科 (天津 301900)

心律失常是由心脏兴奋、异常冲动所致，临床表现以心脏跳动节律、频率异常为主[1]。近年来，随着我国人口老龄化日益加剧，心脑血管疾病的发病率呈上升趋势，严重威胁老年人群的健康及生命质量。胺碘酮与美托洛尔是目前治疗心律失常患者最为常见的两种抗心律失常药物，但有文献指出，单独用药的临床疗效欠佳，无法在短时间内快速有效地帮助患者稳定心室率，建议两种药物联合应用，以提高临床治疗有效率与安全性[2-3]。因此，本研究通过阐述胺碘酮联合美托洛尔在心律失常患者临床治疗中的研究进展，以供参考。

1 胺碘酮在心律失常患者临床治疗中的应用

胺碘酮最初被作为冠状动脉扩张剂使用，后作为抗心律失常药物使用。早期，胺碘酮因其毒副作用在临床上的应用受到了一定的限制，后期经过广泛的应用及反复临床试验，证实其在治疗心律失常方面更具有效性和安全性，现已成为治疗心律失常患者的常用药[4]。胺碘酮对钠、钾、钙等较多离子通道均具有一定的阻断作用，并对抗心律失常药有电生理效应，利于减慢机体的心内传导。胺碘酮与蛋白质、脂肪均有较高的结合率，经静脉给药后可迅速分布于人体组织内，其血药浓度在30～45 min可达峰，产生乙基胺碘酮代谢物，该代谢物脂溶性高，主要分布于人体心脏与肺的细胞膜上，对钠、钾、钙内流具有较强的抑制作用，可直接作用于患者的血管平滑肌，增加心脏的供血量，改善室性心律失常与房性心律失常[5-6]。

夏雷风等[7]的研究显示，胺碘酮需累积剂量，当到达一定剂量时才可发挥药理效应，且单独长期使用胺碘酮治疗易产生心动过缓、低血压、恶心等不良反应，不良反应率达17.65%，临床疗效欠佳。刘红等[5]学者表示，单用胺碘酮治疗心律失常患者，可产生低血压、头痛、心动过缓等不良反应，直接影响临床疗效，故需严格控制其使用剂量。Massoe等[8]经大规模临床实践发现，小剂量胺碘酮可有效改善心肌梗死、心力衰竭患者的心功能，显著提高运动耐量，降低心律失常的死亡风险，但此药对心律失常的疗效欠佳，起效慢，副作用大，建议采用联合用药的方法治疗心律失常患者。

2 美托洛尔在心律失常患者临床治疗中的应用

美托洛尔为典型的β受体阻滞剂，也是Ⅱ类抗心律失常药物，此药对β肾上腺素能受体具有较强的阻滞作用，可有效控制交感神经效应，帮助患者控制β受体介导的心律失常[9-10]。美托洛尔主要分为片剂与注射剂两种剂型，该药可经肝、肾排出体外，安全性好。美托洛尔脂溶性较好，可快速进入人体中枢神经系统，降低患者的交感神经张力，增强迷走神经张力，以达到平衡自主神经的目的[11]。美托洛尔每日给药1次即可，24 h内可获得平稳的血药浓度和β受体阻滞作用，还可有效控制24 h血压，不良反应少。Gullestad等[12]研究与Jánosi等[13]研究均显示，美托洛尔是降低心律失常、心肌梗死及心肌缺血病死率的有效药物，其临床疗效已被公认。

临床实践发现，美托洛尔通常与其他抗心律失常药物联用，具有较强的增效作用，但单独应用效果欠佳。韦璎洛等[14]经计算机检索出142篇美托洛尔与稳心颗粒联合治疗心律失常的随机对照试验的文献，受试者共2 981例，得出结论为美托洛尔与稳心颗粒联合治疗心律失常的效果显著优于单独使用美托洛尔治疗。黄志坚等[15]研究中发现单独使用美托洛尔治疗的美托洛尔组，完全停药5个半衰期，其血药浓度明显低于有效治疗浓度，对抑制室性心律失常的作用不明显。王冠男等[16]的研究显示，虽然美托洛尔直接与间接抗心律失常的作用均较弱，但确是唯一能降低心律失常病死率和改善预后的有效药物。

3 胺碘酮联合美托洛尔治疗心律失常患者的研究进展

目前，胺碘酮、美托洛尔已成为治疗心律失常患者的常用药物，其中胺碘酮应用最为广泛，其疗效、副作用均已获得重新评价[17]。以往胺碘酮因副作用多而被作为二线药物使用，原因在于国外应用此药的剂量较大，导致副作用较多。目前，国内学者发现小剂量胺碘酮治疗心律失常患者仍可获得一定疗效，且副作用少，可作为治疗心律失常患者的常用广谱抗心律失常药物，此观点在张涛等[18-20]国内学者的研究中均已得到证实。Stevenson等[21-22]的研究均表明，胺碘酮治疗心肌梗死与心力衰竭患者具有较高的安全性与有效性，但对心律失常作用较小，尤其是对顽固性心律失常起效慢且效果欠佳，这使得临床以增加药物剂量来提高临床疗效，但剂量增大增加了副作用的发生概率。因此，药物联合治疗心律失常患者成为目前的一大研究热点，而美托洛尔为首选的联用药物。

美托洛尔主治各种类型的高血压和心绞痛，通过静脉注射剂可对心律失常产生效果。美托洛尔具有选择性阻断β1受体的作用，对β2受体阻断作用较弱，主要在肝脏内消除，少量经尿液排出，吸收率高达95%，其首过效应达50%～60%，有效血药浓度为262 ng/ml，可有效降低患者的心率、心肌收缩力和神经元兴奋性，降压效果显著。葛晓平等[23]认为，美托洛尔的作用机制为降低异位搏起频率与窦性心率，通过减缓房室交界处的兴奋传导而减轻心律失常，但效果不明显，需与胺碘酮联合应用。近年来，国内大量文献资料显示，美托洛尔可明显增强胺碘酮的作用，进而达到较强的抗心律失常作用。国内外已有研究证明，自主神经系统是稳定心血管系统的重要系统之一，交感神经过度激活可导致心肌缺血、心律失常等心血管病的致残率、病死率上升[24]。美托洛尔虽然无法直接控制心律失常，但能增强胺碘酮的抗心律失常作用，这可能与美托洛尔预先减弱了患者的交感神经张力，从而增强了胺碘酮的作用。杨宝峰等[25]在“最佳靶点学说”里提出，美托洛尔可能对胺碘酮阻滞各离子通道的强度与效应起着平衡作用。正常状态下，机体心肌细胞的各离子通道均处于一个平衡状态；而病理状态下，心肌细胞的各离子通道处于紊乱状态或偏离平衡点，进而引发心律失常。失衡中起主要作用的离子通道可作为引发心律失常的主要靶点，若药物直接作用于主要靶点，则可达到较好的抗心律失常作用。胺碘酮同时具备Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理效应，无负性频率依赖性，能够使钾离子通道的阻滞作用不受心率强弱的影响，钠离子通道阻滞剂则相反，其表现出正性频率依赖性，若心率过快，则钠离子通道的阻滞作用会增强，由此可见，钠离子通道阻滞剂的这种正性频率依赖性对抑制心律失常具有一定作用，但过度抑制钠离子通道可造成心肌细胞离子加速流失且失衡，从而增加死亡风险。先予以心率失常患者美托洛尔治疗有助于减缓心率，控制胺碘酮对钠离子通道的阻滞作用，以平衡心肌细胞的离子流，故美托洛尔联用胺碘酮治疗心律失常患者的可行性较高。

4 小结

心律失常对人类健康的威胁较大，但抗心律失常药本身带有致心律失常的作用，需合理应用。胺碘酮作为广谱抗心律失常药物，其致心律失常的作用较小，其治疗顽固性心律失常的效果欠佳，需增加药物剂量以提高疗效，而增加药物剂量意味着增加副作用，致使联用药物治疗成为研究热点。美托洛尔虽然抑制心律失常的作用不突出，但联合胺碘酮治疗可显著增强胺碘酮的抗心律失常作用，国内外已有诸多资料证明美托洛尔与胺碘酮联用抗心律失常的可行性较高。